胃癌病因学的研究进展

万晶晶(综述)，马兴刚(审校)

(徐州医学院附属淮安医院消化科，江苏 淮安 223002)

在中国，胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，其发病率和病死率均居恶性肿瘤之首，已严重影响到人们的生命健康，其发生、发展涉及多因素、多步骤、多基因参与的复杂过程，迄今胃癌的病因和发病机制尚未完全阐明。因此，推动胃癌的病因研究并进行早期干预至关重要，可实现胃癌的预防和早期诊断及降低胃癌的发病率。几十年来，国内外学者对胃癌的病因进行了广泛而深入的研究，取得了许多重要进展，该文回顾近年来国内外这一研究领域的主要成果，并就胃癌发病的危险因素和分子机制进行综述。

1 发病的危险因素

1.1遗传易患性 有文献报道，胃癌人群中约10%具有一定程度的家庭聚集性，胃癌家族聚集倾向仅次于结直肠癌和乳腺癌[1]。其遗传学基础是人类基因组DNA序列的变异性，其中最常见的是单核苷酸多态性，近年来分子流行病学研究发现，一些相对常见的基因发生单核苷酸多态性可能成为胃癌发生的遗传易患标记[2]。其他胃癌相关易患基因还有细胞因子，如白细胞介素1、白细胞介素10、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子、环加氧酶等；细胞介质相关基因的多态性也与胃癌遗传易患性有关，如基质金属蛋白酶、钙黏蛋白等；DNA合成和修复基因的多态性，如亚甲基四氢叶酸还原酶、DNA修复基因、抑癌基因等亦与胃癌遗传易患性有关；其他新报道的胃癌易患基因包括solute carrier family 23 member 2(SLC23A2)，immunoglobulin kappa(Igkappa)，v-Ha-ras Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog(H-RAS)，baculoviral IAP repeat containing 5(Survivin)，xeroderma pigmentosum complementation group C(XPC)，xeroderma pigmentosum complementation group A(XPA)基因、前列腺干细胞抗原基因等[3-4]。

1.2感染因素

1.2.1幽门螺旋杆菌 目前普遍认为，幽门螺杆菌感染后引起胃黏膜急、慢性炎症反应，细胞增生与凋亡平衡失调，胃癌相关基因变异，氧化性损伤，亚硝酸盐和亚硝基化合物增加，人端粒酶RNA的表达及端粒酶活性增加，环加氧酶表达增加，从而促进胃癌的发生和发展。Wang等[5]的荟萃分析表明，幽门螺杆菌与早期胃癌的关系更密切，但是也有学者提出幽门螺杆菌感染与胃癌的相关性不明显[6]。

1.2.2EB病毒感染 EB病毒与人类的许多恶性肿瘤的发生有关，同时可能参与胃肿瘤的发生和进展过程[7]。1990年Burke首次报道了1例与EB病毒相关的胃癌[8]。在约10%的胃癌和35%的残胃癌组织中发现了EB病毒[5]。有研究显示，EB病毒与近贲门端胃癌的发生关系更为密切[9]。

1.3生活方式

1.3.1饮食 许多研究证据提示，N-亚硝基化合物、高糖类伴低蛋白食物、高盐饮食、霉变食物、不良饮食习惯被认为是胃癌高危因素[10]。研究证实，经常食用红色肉类可能是胃癌发生的另一个危险因素[11]。高水平的血红素红色肉类、脂肪和蛋白质、亚硝胺、亚硝酸盐和盐以及杂环胺和多环芳族烃对胃癌的发生有潜在的影响[12]。

1.3.2吸烟和饮酒 大多数研究均表明吸烟与胃癌呈正相关[13]。最近的流行病学调查显示，吸烟可作为胃癌的独立危险因素影响胃癌的发生和发展，吸烟者患胃癌的风险是不吸烟者的2倍，嗜烟患者若同时饮酒,其胃癌发生率为阴性对照组的5倍[14]。

1.4精神因素 正常情况下机体的免疫系统具有抑制和消灭突变细胞的能力，而精神压抑则可抑制副交感神经减少乙酰胆碱的释放，降低机体的免疫力，同时激活交感神经，促进肾上腺髓质释放，减少T细胞、B细胞导致免疫力降低，促进肿瘤的发生和发展。在我国胃癌危险因素的调查中发现，在胃癌组中性格忧郁的人所占比例显著高于对照组[15]。

1.5癌前状态 胃癌癌前状态包括癌前疾病与癌前病变。胃癌的癌前病变包括肠上皮化生和异型增生。异型增生是目前公认的癌前病变，尤其中、重度异型增生。上皮内瘤变是异型增生的同义词。世界卫生组织推荐将上皮内瘤变分为2级，即低级别与高级别上皮内瘤变。荷兰的一次大规模队列研究结果显示，慢性萎缩性胃炎、肠化生、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变患者最终发展为胃癌，分别为0.10%、0.25%、0.60%、6.00%[16]。杨少波等[17]研究发现，癌前期变化人群95%癌变所需时间：萎缩性胃炎11.6年，肠上皮化生11.4年，异型增生5.7年，肠上皮化生(中、重度)+异型增生(中、重度)4.5年。

1.6地球化学因素 胃癌的发病在世界各地及各民族之间存在差异，可能与他们所在的环境及遗传背景有关。青海省地处高原，其病死率在全国最高[18]。青年人胃癌在藏族中明显高于回族和汉族，主要考虑是民族间遗传因素的差别[19]。

1.7年龄和性别 有资料显示，40岁以下年龄段中，女性发病者多于男性，40岁以上相反[20]。另有研究显示，微卫星不稳定(microsatallite instability，MSI)与年轻女性之间有明显的阳性相关性，且远远超过年轻男性[21]。随着年龄的增长，胃癌的发病率也增加，且男性发病率显著高于女性。青年女性胃癌多发可能与雌激素代谢有关[22]。胃癌组织中存在雌激素受体，雌激素可能通过与其受体结合，介导某些直接、间接机制加强致癌因素[23]。

1.8ABO血型与胃癌 早在1953年，Aird等[24]报道了胃癌患者中A型血的比例高于一般人群，国外研究也认为A型血个体的胃癌发病风险升高[25]。但Borén等[26]研究则认为，与A型和B型血的个体相比，O型血者更易感染幽门螺杆菌，从而与胃癌的发生、发展有关。

2 胃黏膜癌变的分子机制

近十年来，随着分子生物学的飞速发展，已认识到胃癌同其他肿瘤一样是一种分子疾病，可能涉及到不同染色体上多个基因的改变。研究发现，在胃癌的发生中存在CpG岛甲基化表型和MSI两种分子途径，CpG岛甲基化表型是指一些病例同时存在多个基因甲基化的现象；基因启动子区域的DNA甲基化是一种典型的表遗传学表达机制；涵义为在DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达与功能发生改变，并产生可遗传的表型[27]。

2.1基因甲基化 最近的研究证明，在正常细胞转化为肿瘤细胞以及肿瘤细胞侵袭性不断增强的过程中，表观遗传学的改变，特别是基因的异常甲基化在肿瘤的发生与演进过程中发挥重要作用[28]。其中基因启动子区域的DNA甲基化被认为是肿瘤中普遍发生的分子改变，研究最早，也最为深入，逐渐成为热点。肿瘤DNA甲基化谱的特点为全基因组低甲基化和局部高甲基化，其中局部高甲基化在肿瘤中最常见，与肿瘤的关系比较明确，局部高甲基化主要指基因启动子区域CpG(胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸)岛胞嘧啶环上的第5位碳原子的高甲基化，几乎所有的抑癌基因和DNA错配修复基因的表达都受CpG岛甲基化调控。大量的研究表明，胃癌发生过程中伴随有许多基因启动子区域CpG岛的高甲基化，肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes，TSG)启动子区CpG岛高甲基化导致的TSG转录沉默在胃癌发生、发展中具有重要作用[29]。胃癌癌前病变组织中可检测到TSG甲基化，证明TSG启动子区甲基化是胃癌癌变过程中一个频发的早期事件[30]。Kim等[31]通过检测40例早期胃癌组织中错配修复蛋白1(human MutL homolog 1,hMLH1)、金属蛋白酶组织抑制因子1、血小板应答蛋白、死亡相关蛋白激酶、glutathione S-transferase pi 1(GSTP1)、腺瘤息肉病杆菌(adenomatous polyposis coli,APC)和Munc18-1-interacting protein 2(MINT2)的甲基化状况发现，除了2例基因甲基化阴性外，CpG岛甲基化表型竟然高达40%。胃癌组织中甲基化基因的数量尚无准确报道，已知的胃癌组织中甲基化基因大约100个[32]。目前已检测出胃癌中多个TSG的CpG岛发生异常甲基化，如p16、APC、hMLH1、RUNX3、Ras association (RalGDS/AF-6) domain family member 1(RASSF1A)、金属蛋白酶组织抑制因子1、脆性组氨酸三联体基因等。其他如钙黏蛋白、reelin(RELN)、patched 1a(PTCH1a)、Ⅰ类主要组织相容性复合体、claudin 11(CLDN11)、secreted frizzled-related protein 5(SFRP5)在胃癌中是被频繁甲基化的[33]。许多学者认为，p16基因(又称多肿瘤抑制基因)异常与胃癌的发生、发展关系密切，并且与胃癌恶性程度相关，从慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生到胃腺瘤、胃癌，p16基因的异常甲基化率逐渐增高，说明胃癌的早期即存在p16基因的高甲基化[34-35]。Dong等[36]研究发现了p16甲基化与幽门螺杆菌感染在胃癌前病变中关系密切，幽门螺杆菌感染有力地诱导了p16基因启动子CpG岛甲基化。Honda等[37]研究显示，presenilin-2(pS2)基因在正常胃黏膜上皮细胞表达，在胃肠化生和胃癌中该基因启动子甲基化而不表达，说明该基因启动子甲基化发生在胃癌早期阶段。脆性组氨酸三联体基因是一种新的候选抑癌基因，该基因启动子区高甲基化导致的表达静默被认为是引起胃癌发生的分子机制之一，并且已经在胃癌组织中得到了证实[38]。Honda等[39]发现，KATOⅢ和ECC10胃癌细胞系及16%的原发性胃癌中均存在肺癌肿瘤抑制基因1基因启动子甲基化的现象，且在KATOⅢ和ECC10中2条该基因的等位基因均存在超甲基化现象。有学者发现，69%的胃癌组织及胃癌细胞系MKN28和KATOⅢ中存在视网膜母细胞瘤蛋白相互作用锌指基因启动子区超甲基化，通过脱甲基化剂可恢复其转录[40]。最近有报道显示，60%的胃癌病例RUNX3基因表达缺失，主要是由于频发的杂合性缺失和高度甲基化[41]。

2.2MSI 研究发现，微卫星是一种散布于人类全基因组中的简单串联重复序列。MSI是指由于DNA频发复制错误(replication error，RER)引起的简单重复序列的增加或丢失，也称RER阳性。其发生原因可能与DNA错配修复基因存在缺陷有关。错配修复系统属于一种DNA复制后的修复系统，由一系列生物进化过程中的保守基因组成，具有修复DNA碱基错配、增强DNA复制准确性、维持基因组稳定性、降低自发突变的功能，是修复各种碱基错配、防止基因突变积累的保障体系的重要组成部分。它的缺陷导致基因组不稳定而对肿瘤易患[1]。错配修复基因家族包括许多错配修复基因，任何一个主要基因突变都会导致肿瘤的发生，也可能是胃癌的发生和发展的机制之一。1993年MSI在遗传性非息肉性结、直肠癌中被发现。随着研究的深入，有研究结果证实，MSI阳性表达亦见于食管小细胞癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、原发性肝癌等多种肿瘤中[42]。胃癌是MSI发生率较高的恶性肿瘤，高于其他任何一种散发性癌[43]。国外有资料表明，在人类散发性胃癌中MSI发生率为13.0%～44.0%[44]；国内有报道，MSI发生率为23.3%～58.8%[45]；个别报道达76.7%[46]。有研究结果显示，MSI大部分发生于胃癌早期，MSI在萎缩性胃炎及肠上皮化生等癌前病变阶段就开始出现，高中分化腺癌MSI阳性率显著高于低分化腺癌，胃黏膜肠化生组织MSI阳性率为33%，提示胃癌早期阶段即有MSI的发生[47]。MSI可能是胃癌多步骤发生过程中的早期分子事件，可能有助于胃黏膜细胞恶性转化表型的获得。

3 展 望

随着现代流行病学与分子生物学的进一步发展和完善，有关胃癌的危险因素、危险因素在不同致癌阶段的作用及其分子发病机制的研究将不断深入开展，对胃癌的早期诊断、早期治疗、延长生存期等方面必将起到积极的推进作用。如肿瘤抑制基因启动子区域的高甲基化是一可逆过程，这些区域就可成为肿瘤的治疗靶点，通过恢复仅被抑制而未发生突变或丢失的生长调控基因表达，可恢复细胞正常生长调控功能，有可能达到治疗癌症的目的。如果在胃癌癌前各种良性病变中进行某种选定基因结构与功能改变的监测，将有助于筛选出胃癌高危患者。期待新的胃癌相关基因被发现、分离和鉴定。

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