重组人B型利钠肽治疗扩张型心肌病心力衰竭患者临床疗效观察＊

郭新华，杨永忠，李建秀，陈树杰，张 磊，刘 伟

（1.河北工程大学医学院生理教研室，河北邯郸056002；2.河北省邯郸市中心医院心内科056001）

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是以左心室或双心室扩张伴收缩功能受损为特征，临床表现为充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）症状，呈进行性加重，病死率高，出现明显症状后5年的存活率约为40%左右，10年的存活率只有22%左右［1-2］。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）的过度激活在其发病机制中发挥着重要作用。国产重组人B型利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP，商品名：新活素）是新一代的抗心力衰竭药物［3］，具有利钠、利尿、扩血管、抑制SNS和RAAS 激活、抑制心室重构的良好作用，对急性失代偿性心力衰竭具有综合治疗作用［4］，本研究旨在探讨rhBNP对扩张型心肌病急性发作患者的近期临床疗效和不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年6月至2013年6月在河北省邯郸市中心医院心内科住院的DCM急性加重患者121例，男78例，女43例，年龄25～59 岁，平均（39.10±7.76）岁。DCM诊断依据1995年世界卫生组织及国际心脏病学联合会（WHO／ISFC）标准，NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级，超声心动图示心室壁普遍变薄及运动弥散性减弱，左心室舒张末内径（LVEDd）≥60 mm，左心室射血分数（LVEF）≤50%，并排除冠心病、病毒性心肌炎、肥厚性心肌病、瓣膜病、肺心病、免疫性疾病等。

1.2 分组121例患者分为rhBNP治疗 组（r hBNP组）和 常规治疗组（对照组）。rhBNP 组60例，其中男39例，女21例；对照组61例，其中男39例，女22例。两组患者年龄、性别构成比、体质量指数及脑卒中、糖尿病患病比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 对照组患者给予强心、利尿、扩血管等（洋地黄类、利尿剂及硝酸酯类）常规药物。rhBNP组在常规治疗的基础上即刻静脉注射rhBNP（冻干重组人B 型利钠肽，商品名：新活素，成都诺迪康生物制药有限公司生产），负荷量1.5 μg／kg，90 s 内匀速注入，继而以0.0075～0.0150μg ·kg-1·min-1的速度维持静脉滴注72 h。

1.3.2 观察指标 分别于治疗前和治疗后72 h 清晨空腹取外周静脉血测定NT-proBNP（NT-proBNP1，NT-proBNP2）及肾功能［血肌酐（Cr1、Cr2）、血钾（K＋1、K＋2）］；分别在治疗前及治疗1 周后超声心动图评价心功能，并取得相关指数；心功能采用NYHA分级评估心功能状态；计算平均住院时间。

1.3.3 血浆NT-proBNP测定 分别于治疗前、治疗后72 h清晨空腹用乙二胺四乙酸抗凝管肘静脉取血，送检测血浆NTproBNP 水平，NT-proBNP 的测定采用电化学发光法测定（罗氏cobas e411，德 国），NT-proBNP的 参 考 值 范 围0 ～125 pg／m L。

1.3.4 超声心动图检查 所有患者在治疗前和治疗后1 周由专门心脏超声科医师，应用美国GE 公司生产的VIVID 7 心脏超声诊断仪，进行二维超声心动图检查，选择心脏长轴、短轴、心尖四腔心切面及两腔心切面，至少选择连续3 个心动周期取平均值，测定左心房内径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDd），应用双平面改良Simpson法计算左心室射血分数（LVEF）。

1.3.5 临床疗效判定标准 心功能评价使用NYHA分级。（1）显效：心功能提高2 级及以上，或达到心功能Ⅰ级，症状、体征基本消失；（2）有效：心功能提高Ⅰ级，而未达到心功能Ⅰ级，症状、体征有所改善；（3）无效：心功能无明显变化或恶化。总有效：显效＋有效。

1.3.6 安全性评估rhBNP组安全性评估采用用药过程中及用药后定期测量血压、心率，测量血电解质和肾功能，并对过程中所有不良事件进行记录，主要不良心血管事件（MACE）包括低血压、急性心力衰竭发作、心律失常、猝死等。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0 软件进行统计分析，计量资料采用±s表示，组间比较采用t 检验；计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 两组患者住院时心功能状态分级，NYHAⅢ级、NYHA Ⅳ级构成比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗1 周时两组患者NYHAⅡ、Ⅲ级比例分别为（90.0%，5.0%vs.68.8%，26.2%），差异有统计学意义（P＝0.004，P＝0.001），rh BNP 组患者临床有效率（91.6%）较对照组（72.1%）差异有统计学意义（P＝0.005），见表2。

2.2 两组患者实验室指标比较 两组患者治疗前、后血肌酐、血钾水平比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）；两组患者治疗前NT-proBNP 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗72 h 后两组患者NT-p r oBNP 水平较自身治疗前水平均有明显降低，rhBNP组NT-p roBNP水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3。

2.3 两组患者超声心动图参数比较 两组患者治疗前LAD、LVEDd、LVEF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 周时，两组患者LAD、LVEDd 均较治疗前减小，且治疗后rh-BNP 组LVEDd 较对照组减小更明显，差异有统计学意义（P＝0.033）；两组患者LVEF 均较治疗前升高，且r hBNP 组患者LVEF 水平升高显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表4。

2.4 两组患者平均住院时间和MACE rhBNP组患者平均住院时间为（7.91±2.83）d，对照组为（9.04±3.16）d，差异有统计学意义（t＝-2.07，P＝0.041）；rhBNP组患者住院期间出现的MACE 6例（10.0%）：低血压4例，短阵室速1例，室性早搏1例；对照组MACE 4例（6.6%）：低血压2例，短阵室速2例。两 组MACE差 异 无 统 计 学 意 义（χ2＝0.473，P＝0.492）。

表1 两组患者基本资料比较

表2 两组患者临床疗效比较［n（%）］

表3 两组患者实验室指标比较（±s）

表3 两组患者实验室指标比较（±s）

1：治疗前；2：治疗后。

组别 n NT-proBNP1（pg／m L） （pg／m L）（μmol／L）（μmol／L）K＋2（mmol／L）（mmol／L）.5080.15±24.494.08±0.464.15±0.43对照组 613198.42±1804.311909.84±543.9883.70±25.8181.36±26.784.14±0.484.20±0.41 t-0.46 -6.1590.086 -0.26 -0.689 -0.681 P 0.645 ＜rhBNP 组 603072.53±1113.581114.05±847.1584.10±240.010.9320.7960.4920.497

表4 两组患者超声心动图参数比较（±s）

表4 两组患者超声心动图参数比较（±s）

组别 n治疗前LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）治疗后LAD（mm） LVEDd（mm） LVEF（%）.6955.30±6.1048.13±6.75对照组 6138.72±4.2963.66±5.6536.93±5.2536.72±3.8757.80±6.5941.93±5.91 t--1.5480.660 -1.89 -0.707 -2.1635.36 P-0.1240.5110.610.4810.033 ＜0.01 rhBNP 组 6037.16±6.5064.24±3.9935.22±4.6436.47±3

3 讨 论

扩张型心肌病是心力衰竭的一种常见病因，表现为心腔扩大伴随心肌收缩力减退［5］，极易发展为失代偿性心力衰竭，患者心功能较差，生活质量受到严重影响。针对心力衰竭的治疗主要是强心、利尿、扩血管、抑制心室重构以及神经内分泌因子阻滞剂等药物治疗。近年来的研究发现交感神经系统和RAAS 系统激活引起的心室重构是影响心力衰竭临床过程或预后的决定因素［6］。因此及时改善患者心脏功能、调整其神经内分泌激活，是降低病死率、改善预后的关键。

B 型利钠肽（BNP）作为心功能紊乱最敏感和最特异性的指标，主要由心室分泌，在肾和肺脏降解，其分泌量随心室容积扩张和压力负荷的高低而变化［7］，内源性BNP升高是机体的一种自身保护性代偿反应。当心力衰竭时，血浆BNP呈爆发性升高，但是与体内过度激活的神经激素相比，其分泌量表现为绝对或相对不足，故补充外源性BNP 可纠正心力衰竭时内源性BNP 的相对不足。

冻干rhBNP 是一种通过重组DNA技术合成的相对分子质量为3464 的生物制剂。与内源性BNP 具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。rh BNP 主要通过与血管平滑肌和内皮细胞膜上鸟苷酸环化酶耦联受体（钠尿肽受体A）结合，促进细胞内第二信使环磷酸鸟苷的浓度升高引起平滑肌细胞舒张、扩血管而降低心脏的后负荷；扩张肾小球的入球小动脉和抑制近端小管对钠的重吸收，从而产生利钠、利尿作用，降低心脏前负荷；拮抗垂体后叶加压素和交感神经的保钠、保水、升高血压的作用；抑制转化生长因子诱导的纤维化基因、炎症因子基因的表达上调；影响FasL 系统表达，减少细胞凋亡，发挥心肌保护作用逆转心室重构构进程。简单来说，rhBNP 通过利钠、利尿、扩血管、抑制RAAS 系统及交感神经作用，减轻心脏负荷，改善心力衰竭患者血流动力学，从而改善患者的临床症状和体征，抑制心脏重构。

动物实验及临床试验［13-15］证明，急性心力衰竭静脉应用rhBNP 可以降低肺毛细血管楔压、肺动脉压及外周血管阻力，减轻水钠潴留和肺水肿，能够迅速改善血流动力学。本研究结果显示应用rhBNP 治疗急性心力衰竭1 周时患者临床症状有明显改善，心功能分级NYHA Ⅱ级和总有效率均明显高于对照组，差异均有统计学意义。

NT-proBNP 不仅是诊断心力衰竭最为重要的指标［8-9］，且同远期预后有正相关性［10-11］。Di Somma［12］的研究表明急性心力衰竭患者入院时血浆NT-proBNP水平越高，死亡风险越大。本研究发现rhBNP 组患者使用rhBNP 后，NT-proBNP 水平显著下降，表明心力衰竭得到明显改善。该改善也可从超声心动图结果得到印证，1 周后rhBNP 组患者LVEDd 较对照组明显减小，LVEF 明显升高，平均住院时间明显缩短，进一步证实了rhBNP 治疗急性心力衰竭的临床价值。

rhBNP 常见的不良反应主要是低血压、心律失常及肾功能异常，本试验中两组均未发现有血肌酐升高、血钾升高等肾功能损害表现。虽然rhBNP组出现MACE较对照组有所增加，但主要是短暂低血压，经减量或停用后均恢复，这说明静脉应用rhBNP 治疗心力衰竭具有良好的安全性。

本研究结果提示rhBNP作为新型的抗心力衰竭药物，其作用较全面，且不良反应较少、安全有效。但鉴于本研究观察病例数有限和随访时间短，有待于在今后的临床应用中进一步评价其改善心力衰竭、心室重构等方面的远期疗效。

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