甲状腺滤泡癌研究进展

成 殷，崔全才

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科，北京 100730

·综 述·

甲状腺滤泡癌研究进展

成 殷，崔全才

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科，北京 100730

甲状腺滤泡癌；研究进展

甲状腺滤泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)发病率在甲状腺恶性肿瘤中排位第2，约占甲状腺恶性肿瘤的10%～15%，通常经血行转移至肺、骨等部位，部分患者在肿瘤转移或复发后才被确诊。FTC常以临床病理血管、包膜浸润为诊断依据，但有时因未见明确的浸润灶或因取材不足而漏诊，为此对FTC的认识尚有待提高。

甲状腺滤泡癌的流行病学及分型

碘缺乏一直被认为是FTC的高发因素，在加碘饮食地区和碘缺乏地区，FTC发病率分别为5%及25%～40%[1]。放射碘(I131)也是FTC发病的重要因素，如切尔诺贝利核电站事故后，儿童甲状腺癌的发病率升高，而最接近切尔诺贝利的地区10年总发病率增加了30倍[2]。

2004年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)从组织学上将FTC分为嗜酸细胞型、透明细胞型、黏液型及其他类型[3]；按浸润范围将FTC分为微小浸润型(包膜型)和广泛浸润型。

甲状腺滤泡癌的分子遗传学

体细胞突变

RAS突变在FTC约占40%，与FTC相关的RAS突变主要为NRAS和HRAS第61位密码子突变。动物实验表明，小部分FTC可通过NrasQ61K等位基因突变[4]表达，成功造模；部分促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抵抗的甲状腺激素受体β(thyroid hormone receptor β，TRβ)突变TRβPV小鼠(ThrbPV/PV)[5- 6]均会发生FTC，且后续实验证实甲状腺激素升高可促使FTC形成，这为通过调节甲状腺激素水平治疗FTC提供了依据。

甲状腺特异转录因子PAX 8与过氧化物酶增殖物激活受体γ(paired box 8-peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PAX8-PPARγ)融合基因分别位于2q13及 3p25，此2号染色体和3号染色体易位 t(2;3)(q13;p25)形成的PAX8-PPARγ重排在FTC占30%[7]，而在FTC嗜酸细胞型所占比例较低[8]。然而在良性滤泡腺瘤及滤泡型乳头状癌也能检测到PAX8-PPARγ重排，故其不能作为良恶性鉴别的依据。有研究表明，PAX8-PPARγ重排阳性患者一般年龄小、肿瘤体积小，并常有血管浸润[9]。

干扰素-维甲酸联合诱导细胞凋亡相关基因(genes associated with retinoid-interferon induced mortality，GRIMs)是最近发现的一群参与干扰素(interferon，IFN)和维甲酸(retinoic acid，RA)合并诱导的细胞凋亡基因，由Kalvakolanu[10]最先报道。GRIM- 19属GRIMs家族成员，GRIM- 19突变仅见于FTC嗜酸细胞型。这种特殊的嗜酸性改变与线粒体异常蓄积有关，主要由线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)突变造成异常，导致呼吸链 Ⅰ 型复合物失活，从而阻碍呼吸链能量传递，但GRIM- 19抑癌基因突变机制至今尚不清楚。

PI3K/AKT信号通路

PI3K/AKT信号通路与FTC发生相关。PI3K/AKT信号通路受多种基因调控，PTEN基因突变及PI3K/AKT通路催化亚基PIK3CA扩增或突变，可使该通路激活。此外，还有一些能作用于PI3K/AKT信号通路的分子，也可影响肿瘤的发生与发展。

PTEN基因改变：PTEN抑癌基因作为PI3K/AKT通路的抑制信号，是一种磷酸酯酶，在甲状腺肿瘤呈低表达。Nagy等[11]检测滤泡腺瘤及滤泡癌PTEN基因突变，结果发现滤泡腺瘤几乎没有PTEN基因突变，而滤泡癌PTEN基因突变率为4.8%。Hou等[12]研究发现PTEN甲基化后低表达与PI3K通路激活有关。以上研究均提示PTEN作为PI3K/AKT通路的关键分子，发生甲基化或突变后低表达与部分滤泡癌发生有关。

Vella等[13]认为p53家族成员Δnp73通过抑制PTEN表达，激活PI3K/AKT信号通路。Yeager等[14]研究发现PTEN 基因缺失小鼠在出生时就有甲状腺增生，其生长至6～8个月时即可形成甲状腺结节及滤泡腺瘤。基于这种动物模型研究， Antico-Arciuch等[15]发现1岁以内的PTEN 基因缺失雌性小鼠较雄性小鼠更易产生甲状腺肿瘤(52% 比 12%)，并指出雌激素可能通过抑制p27表达，介导肿瘤发生。Miller等[16]报道K-ras激活可以加速 PTEN缺失形成滤泡癌的过程，提示可能RAS和PI3K这两条来自不同通路的因子共同作用，促成了FTC形成。

PIK3Ca扩增及Akt激活：PIK3Ca作为PI3K通路催化亚基，其扩增在良性甲状腺病变的检出率为12%[17]，而在FTC的检出率为24%，PIK3Ca扩增而不是突变与FTC形成有关。PIK3Ca扩增，可使PIK3Ca蛋白高表达及AKT磷酸化，进而激活PI3K/AKT信号通路。

Saji等[18]通过ThrbPV/PV鼠模型实验证实，Akt1在此FTC模型可促进癌细胞形成和转移，其缺乏可延迟肿瘤浸润。Akt1高表达，则促进pAKT高表达，p27转移至胞浆，提示PI3K/AKT信号通路在甲状腺滤泡癌被激活。

RAS突变：RAS作为经典甲状腺乳头状癌Ras-Raf-MEK-Erk通路中的一员，其同样可以结合在PI3K通路p110位点，故可同时调控PI3K通路，而RAS突变在FTC和乳头状癌滤泡亚型等滤泡型肿瘤中均能检出，这一结果可以解释RAS也参与了PI3K通路。RAS突变可导致pAKT表达增加，同样证实了RAS突变在FTC中的作用及RAS突变对PI3K/AKT信号通路的影响。

甲状腺滤泡癌的诊断与鉴别诊断

甲状腺滤泡型乳头状癌和甲状腺滤泡腺瘤

甲状腺滤泡型乳头状癌(follicular variant papillary thyroid carcinoma，FVPTC)和甲状腺滤泡腺瘤(follicular adenoma，FA)均为滤泡性病变，区别主要在细胞核特征，乳头状癌有特征性核改变，如毛玻璃核、核排列紧密甚至重叠、核沟及核内包涵体出现可以诊断多数非针刺活检乳头状癌；大多数滤泡型乳头状癌混杂于经典型乳头状癌中，两者成分兼有，也使其更易于诊断；有巨大滤泡存在，而无明确血管包膜浸润，则更倾向于诊断巨滤泡型乳头状癌。但有包膜滤泡型肿瘤以上细胞核特征不够典型，或核特征只呈局灶性而不是广泛存在时，部分学者建议将其定义为恶性潜能未定肿瘤(well-differentiated tumor of uncertain malignant potential，WDT-UMP)[19]。WDT-UMP在形态上居于滤泡腺瘤和滤泡型乳头状癌之间。Liu等[20]对30例WDT-UMP进行研究后发现，这类肿瘤包膜完整，手术切除及镜下检查未见周围浸润及淋巴结转移，未检测到BRAF基因突变，对这些患者随访80个月肿瘤无复发，提示预后很好。

BRAF为一具有不良预后的突变基因，其在滤泡型乳头状癌较经典型乳头状癌低[21]。Rivera等[22]认为FVPTC与FA在具有完整包膜时具有同样生物学行为，有RAS突变而无BRAF突变，FVPTC在有完整包膜时不易发生淋巴结转移，但可能发生其他器官转移，如肾脏转移。然而，近期报道有完整包膜的FVPTC也发生淋巴结转移的病例[23]，提示对滤泡性病变的认识仍待提高。

甲状腺滤泡癌和甲状腺滤泡腺瘤

明确的包膜及血管浸润是FTC与FA最主要的区别，但反复多次取材无明确包膜及血管浸润的病理标本并不少见。一些腺瘤包膜增厚、包膜周边细胞数增多、生长活跃，有核仁、有核分裂，甚至有坏死，外检工作常诊断为不典型腺瘤或生长活跃的腺瘤。Rivera等[24]将此类患者按2006年都灵会议[25]标准排除低分化癌后，发现NrasQ61K突变率较高，尽管此类患者的病理结构也具有坏死及核分裂像，但其中无血管浸润灶患者预后仍较好。

甲状腺微小浸润型滤泡癌和广泛浸润型滤泡癌

甲状腺微小浸润型滤泡癌(minimally invasive FTC)是否为广泛浸润型滤泡癌(widely invasive FTC)的癌前病变，尚不十分清楚。WHO将微小浸润型FTC定义为包膜完整、孤立、具有血管或全层包膜浸润的肿瘤。广泛浸润型FTC较微小浸润型FTC转移及复发风险高，两者预后差别很大。自从有微小浸润型FTC也可发生转移的报道后，有些学者将仅有包膜浸润而无血管浸润的肿瘤归为微小浸润型FTC[26]，因该型几乎不发生转移。有研究认为有血管浸润患者预后更差，故血管浸润可视为预后较差的独立危险因素。此外，由Lang等[27]提出用血管或包膜浸润灶计数识别复发的概率，判断标准一般是4个以上血管或包膜浸润灶，4个以下则可诊断为微小浸润型FTC。

具有鉴别诊断意义的分子标志物

转铁蛋白受体(transferrin receptor，TFRC/CD71)是细胞摄取铁、细胞生长、转运氧分子及合成DNA所必需的原料，其表达量与细胞增殖状态有关。Magro 等[28]检测TFRC在甲状腺肿瘤的表达，结果发现TFRC在滤泡腺瘤的表达阳性率为20%，在微小浸润型FTC的阳性率为38.4%，而在广泛浸润型FTC的阳性率为80%，虽然病例数较少，但仍具有一定的鉴别诊断意义。

p27是细胞周期相关蛋白，使细胞增殖停留在G1期。Abulkheir等[29]检测p27在滤泡腺瘤和腺癌中的表达，发现p27在腺瘤和不典型腺瘤均表达，而在微小浸润型FTC及广泛浸润型FTC则鲜有表达，证实p27对FA和FTC有一定的鉴别诊断意义。

Heikkilä等[30]对83例滤泡腺瘤和43例滤泡癌进行雌激素受体β(estrogen receptor β，ERβ)和ERα染色，结果ERβ在滤泡癌的表达较滤泡腺瘤低，发现ERβ缺失表达与滤泡癌不良预后有关，表达界限值是5%，所有因滤泡癌死亡的患者ERβ表达均小于5%。

甲状腺滤泡癌的预后

微小浸润型FTC预后好，广泛浸润型FTC预后类似于低分化癌。Sugiuo等[31]研究发现肿瘤大小和患者年龄与远处转移有关，初次手术时已有转移者预后更差；而微小浸润型FTC、肿瘤直径<4 cm、年龄在45岁以下及初次手术时未发生转移患者预后好。Kangelaris等[32]则证实微小浸润、肿瘤大小和血管浸润与肿瘤复发转移及预后有关。

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崔全才 电话：010-69159364，E-mail：cuiqc@sina.com

R736.1

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1674-9081(2014)02-0206-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.02.017

2013- 08- 05)