Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的研究进展

陶 金 综述，张雪培 审校

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南郑州450052)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的研究进展

陶 金 综述，张雪培 审校

(郑州大学第一附属医院泌尿外科，河南郑州450052)

肾癌;Xp11.2;TFE3;融合基因

2004年WHO泌尿及男性生殖系统肿瘤分类将Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌正式列为独立的肾癌亚型，该肿瘤好发于儿童及青少年，女性多于男性，偶见于中老年人［1］。国外研究［2］报道，其总体发病率虽然很低，但在儿童肾癌患者中约 1/3为Xp11.2易位性肾癌。其主要特点是基因组存在Xp11.2位点的易位，形成新的融合基因，使转录因子TFE3表达量显著上升［3］。Xp11.2易位/TFE3融合基因肾癌在病理和遗传学上具有一定特点，在发病机制、治疗和预后等方面也与其他肾癌类型存在差异［4］。本文对近年来有关Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的研究进展进行综述。

1 病因

Xp11.2易位性肾癌病因仍不明确，可能与既往化疗病史有一定相关性。约10%～15%的患者在患病前曾因其他恶性肿瘤而进行过化疗，从起始化疗到诊断为肾癌的时间间隔约为4～13 a。Argani等［5］报道了39例确诊的染色体易位性肾癌(包括Xp11.2易位性肾癌和Alpha-TFEB肾癌)，其中6例(占15%，4例为Xp11.2易位性肾癌，2例为Alpha-TFEB肾癌)有化疗史。Brassesco等［6］报道了1例10 a前因泌尿生殖系统平滑肌肉瘤而进行化疗的儿童发生PSF-TFE3融合基因肾癌的病例。目前已经证实，Xp11.2易位性肾癌所涉及的融合基因至少有5种(表1)，每例肿瘤只存在单一的融合基因类型。

表1 Xp11易位性肾癌的染色体易位特点

2 病理

Xp11.2易位性肾癌大体形态特点与透明细胞癌类似，切面多为棕黄色，可有坏死、出血，其最具特征性的组织病理学表现为由透明细胞组成的乳头状结构。而富含嗜酸性颗粒胞浆的肿瘤细胞组成的巢状结构更常见［1］。常规HE染色切片检查很难鉴别Xp11.2易位性肾癌和一般肾癌。不同易位基因的Xp11.2易位性肾癌在镜下会有一些细微的差别，ASPL/TFE3融合基因肾癌肿瘤细胞胞质较丰富，线粒体较明显，而PRCC/TFE3融合基因肾癌则胞质欠丰富，线粒体也较少［7］。Argani等［8］和 Bruder等［9］也分别对 ASPTTFE3和PRCC-TFE3 2种易位形式的肾癌进行了报道，发现ASPT-TFE3肾癌镜下肿瘤细胞排列成腺管状、乳头状或巢状，肿瘤细胞立方状或柱状，细胞界限清楚，异型性显著，肿瘤细胞含大量的透明或嗜酸性胞质，核大、泡状染色质、核仁明显，沙砾体多见;而PRCC-TFE3肾癌的肿瘤组织结构更加紧密，多见实性巢状结构，肿瘤细胞缺乏大量的胞质，核仁不明显，沙砾体少见。免疫组化和细胞遗传学分析是鉴别Xp11.2易位性肾癌与透明细胞癌和乳头状细胞癌的关键。饶秋等［10］指出，遗传学上34%～56%的透明细胞癌中存在VHL基因的突变，形态学缺乏乳头状结构，免疫组织化学一致表达RCCma、CD10、波形蛋白、EMA，TFF3阴性。而Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌特征性表达TFE3，50%病例表达波形蛋白、EMA，一致表达RCCma、CD10。不论哪种融合基因的肾癌，TFE3表达均出现上调，而表达产物C端都有一段保守序列，通过该保守序列的抗体可以对所有融合基因产物进行定性及半定量分析，是免疫组化的基础，其敏感性和特异性分别可以达到99.6%和97.5%［11］，已成为诊断该类肾癌的金标准。

3 临床表现

Xp11.2易位性肾癌的临床表现与其他类型的肾癌类似，通常没有明显的症状和体征。通过已有病例的回顾性分析发现，最常见的症状是肉眼血尿。但具备典型肾癌三联征(血尿、腰痛、腹块)的很少见，肾外症状亦不多见。

4 诊断

影像学检查可以作为参考提供初步诊断的信息。徐晓晨等［12］回顾性分析经手术病理证实为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌和肾透明细胞癌的24例(各12例)患者的螺旋CT资料，结果显示，Xp11.2易位/TFE3基因融合性肾癌的CT增强幅度明显小于肾透明细胞癌。通过比较病变的CT值，可以初步判断术前肿瘤的病理类型。该病确诊则主要依赖于术后病理。应用免疫组化检测细胞核TFE3蛋白是鉴别Xp11.2易位性肾癌和其他类型肾癌最重要的方法。

5 治疗

Xp11.2易位性肾癌的治疗尚无统一标准。目前，与一般肾癌类似，以手术治疗为主。对于区域淋巴结转移的患者，仍应积极手术治疗。Geller等［13］回顾分析了58例儿童肾癌病例资料，均伴有区域淋巴结转移但无远处转移，其总生存率(72.4%)约为同条件的成人肾癌患者的3倍。鉴于儿童肾癌患者中约1/3为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌，且易伴有区域淋巴结转移，我们认为Xp11.2易位性肾癌伴有区域淋巴结转移而无远处转移者行手术治疗的预后仍然较好。

Xp11.2易位性肾癌对辅助治疗如免疫治疗、放疗、化疗等均不敏感。Choueiri等［14］通过回顾性分析证明了转移性Xp11.2易位性肾癌患者对靶向疗法具有一定的反应性。但到目前为止，对于分子治疗和靶向治疗仍没有充分的理论依据。然而针对染色体易位可能寻求另一种治疗方法。近年来，对ASPL-TFE3肾癌的基因表达谱分析发现了新的可能的治疗靶点［15］。已证实MET受体酪氨酸激酶基因在ASPL-TFE3肾癌中过度表达。此外还发现了ASPS和Xp11.2易位性肾癌共同的ASPL-TFE3融合蛋白能反式激活MET启动子，进一步增加MET mRNA的表达。因此，MET酪氨酸激酶可能成为治疗ASPL-TFE3肾癌的新的靶点。

6 预后

目前关于Xp11.2易位性肾癌的预后情况尚不明了。有研究［16］报道，当TFE3(+)肾癌在儿童和青少年诊断时已有65%的患者具有局部进展或淋巴结转移，但其预后还是好于该年龄段同样分级、分期的TFE3(－)肾癌，并且与融合基因的类型密切相关，PRCC-TFE3的预后较ASPL-TFE3好。关于预后的争论主要与目前研究大多为小规模病例和个案报道有关，仍然迫切需要大样本多中心的临床和基础研究，并且对患者进行长期的随访追踪。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.031

R737.11

A

1673－5412(2014)02－0172－03

陶金(1988－)，男，硕士在读，主要从事泌尿外科临床研究。E-mail:taojin19881028@163.com

张雪培(1970－)，男，教授，主任医师，主要从事泌尿外科临床研究。E-mail:zhangxuepei@263.net

2013－10－11)