冠心病患者阻塞性睡眠呼吸暂停与血清生化标记物的关系*

赵青，柳志红，赵智慧，罗勤，R. Doug McEvoy，马秀平，张洪亮，王勇

冠心病患者阻塞性睡眠呼吸暂停与血清生化标记物的关系*

赵青，柳志红，赵智慧，罗勤，R. Doug McEvoy，马秀平，张洪亮，王勇

目的：本研究在接受标准药物治疗的冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患者中评价OSA与四种血清生化标志物之间的关系，包括高敏C反应蛋白（hs-CRP）、内皮素-1、氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、纤维蛋白原；并评价持续气道正压通气（CPAP）对这些标志物因子的影响。

冠状动脉粥样硬化性心脏病；阻塞性睡眠呼吸暂停；持续气道正压通气；高敏C反应蛋白

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:16.)

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）普遍存在，严重危害公众健康。越来越多的流行病学资料表明OSA是冠心病的独立危险因素[1，2]。然而，OSA引起血管损伤并导致冠心病的病理生理机制尚不十分清楚[3]。研究表明OSA患者存在一系列神经体液异常，包括：交感神经激活、血管内皮功能损伤、炎症反应、高凝状态和代谢异常等[4-7]，这些机制均有可能参与冠心病的发生发展。然而，应用持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗OSA是否可以抑制上述神经体液因素尚无定论。本研究旨在评价冠心病患者中OSA与各种心血管疾病的生化标志物之间的关系，包括：内皮素-1（ET-1）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、氨基末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和纤维蛋白原；同时，评估应用CPAP治疗冠心病合并重度OSA患者后，上述因子的变化。

1 资料与方法

研究对象：本研究连续入选2008-03至2010-07期间就诊于我院五病区确诊冠心病的患者。入选标准：① 25～80岁的患者；② 经冠状动脉造影确诊单支主要冠状动脉血管狭窄程度大于70%，或至少两支主要冠状动脉血管狭窄程度大于50%；③ 根据美国心脏病学院/美国心脏协会（ACC/AHA）指南对冠心病患者至少应用三个月的标准的药物治疗[8]；④ 常规实验室筛查包括血常规白细胞计数、血电解质、血糖、促甲状腺激素释放激素（TSH）、尿蛋白等均正常。排除标准：① 中枢性睡眠呼吸暂停；② 严重的呼吸系统疾病；③ 纽约心脏功能分级Ⅲ～Ⅳ级；④ 血清丙氨酸转氨酶大于200 U/L；⑤慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎或炎症性肠病；⑥ 血清肌酐大于200 μmol/L；⑦ 三个月内曾发生急性脑血管疾病；⑧ 妊娠；⑨ 既往应用CPAP治疗OSA的患者。

研究方法：一般临床资料的获取：患者入选后即详细询问病史，完成问卷调查，获取基线人口学特征，包括年龄、性别、病史、用药情况、吸烟饮酒嗜好、体重、身高、颈围、腰围、臀围，通过身高和体重计算体重指数（BMI）：BMI＝体重（kg）/身高2（m2）。

睡眠研究：入选的所有患者在我院睡眠监测室进行多导睡眠监测，使用的检测仪器为Embletta (冰岛Medcare Flaga)，可以记录鼻气流、手指血氧饱和度、胸腹运动、体位和鼾声等参数。所有的多导睡眠监测数据均按照国际标准进行人工校正[9]。低通气定义为50%鼻气流下降伴随血氧饱和度下降≥4%，呼吸暂停定义为气流中断大于10秒，然后计算睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）。根据AHI将入选患者分为四组：无OSA组：AHI＜5 次/小时；轻度OSA组：5 次/小时≤AHI是＜15 次/小时；中度OSA组： 15次/小时≤AHI＜30 次/小时；重度OSA组：AHI≥30 次/小时。其中无OSA组25例，轻度OSA组50例，中度OSA组43例，重度OSA组33例。多导睡眠监测的其他参数包括：氧减指数（oxygen desaturation index, ODI）、最低血氧饱和度、平均血氧饱和度和血氧饱和度低于90%的时间。氧减指数是指多导睡眠监测中平均每小时血氧饱和度下降≥4%的次数。采用Epworth嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）评价患者的日间嗜睡程度。

血液样本的检测：入选时所有患者常规禁食12小时, 多导睡眠监测检查后次日清晨抽取静脉血，离心分离出血浆或血清进行化验检测。血浆内皮素-1采用酶联免疫法检测；hs-CRP采用免疫比浊法检测；氨基末端B型利钠肽原采用酶联免疫试剂盒；纤维蛋白原和其他生化因子采用常规方法检测。

CPAP治疗：合并重度OSA的冠心病患者接受CPAP治疗。采用自动调压的呼吸机（瑞斯迈，Autoset-T，S7）对CPAP患者进行一整夜的CPAP压力滴定。最佳的CPAP压力设定在95%的睡眠时间中可以消除鼾声、减少阻塞性呼吸事件发生，减轻气流受限的程度。然后，这些患者在家中接受最佳治疗压力的CPAP治疗。3个月后对所有患者进行随访，随访过程中记录CPAP压力、依从性和副作用等；并再次空腹抽血检测生化指标，包括hs-CRP、内皮素-1、氨基末端B型利钠肽原、纤维蛋白原以及血糖、血脂等。四组冠心病患者的基线特征见表1。

表1 四组冠心病患者的基线特征

表1 四组冠心病患者的基线特征

注：ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂 AHI：呼吸暂停低通气指数 BMI：体重指数 CCB：钙拮抗剂 hs-CRP：高敏C反应蛋白 ODI：氧减指数 SaO2：血氧饱和度 SaO2＜90% (%，TST) ：血氧饱和度小于90%的睡眠时间

无OSA组 轻度OSA组 中度OSA组 重度 OSA组 P值例数（例） 25 50 43 33性别（男/女） 20/5 45/5 38/5 27/6 0.515年龄（岁） 56.1±9.3 57.7±11.1 57.6±10.5 63.2±12.3 0.053 BMI（ kg/m2） 25.5±2.3 26.2±2.5 27.3±3.3 28.2±2.8 0.001 AHI（次/小时） 2.7±1.5 9.5±3.0 20.6±4.2 47.3±15.8 ＜0.001 ODI （次/小时） 3.5±2.0 9.7±3.4 21.0±5.4 46.4±16.2 ＜0.001平均SaO2（%） 93.5±1.7 90.0±7.8 92.8±1.8 90.2±5.5 0.384最低SaO2（%） 87.7±3.0 80.4±7.2 80.8±5.5 71.2±12.5 ＜0.001 SaO2＜90% (%，TST) 2.9±6.0 5.6±11.2 9.4±13.5 27.0±29.1 ＜0.001 hs-CRP（mg/L） 1.95±1.16 2.07±1.91 2.95±2.62 4.29±3.49 ＜0.003传统的心血管危险因素[例（%）]吸烟 16 (64.0) 34 (68.0) 25 (58.1) 16 (48.5) 0.336嗜酒 6 (24.0) 27 (54.0) 20 (46.5) 9 (27.3) 0.022高血压 14 (56.0) 29 (58.0) 33 (76.7) 25 (75.8) 0.103糖尿病 2 (8.0) 18 (36.0) 15 (34.9) 14 (42.4) 0.033高脂血症 6 (24.0) 10 (20.0) 7 (16.3) 7 (21.2) 0.884用药情况[例（%）] β受体阻滞剂 23 (92.0) 41 (82.0) 40 (93.0) 29 (87.9) 0.372 ACEI 15 (60.0) 34 (68.0) 36 (83.7) 23 (69.7) 0.163 CCB 13 (52.0) 30 (60.0) 24 (55.8) 23 (69.7) 0.521

统计分析：所有资料均采用SPSS 16.0统计软件包进行分析处理。符合正态分布的数据表达为均数±标准差。计数数据之间的比较采用卡方检验。两组间比较采用t检验。四组间数据的比较采用方差分析，Boneronni校正用于多组数据的比较。基线指标中，计量数据采用Pearson相关分析进行比较，计数数据采用Spearman相关分析。采用多元线性逐步回归分析OSA与生化标志因子之间的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

人口学特征：连续入选178名符合入选标准的患者，在我院睡眠监测室行多导睡眠监测；其中27名患者因排除标准而被剔除，最终151名患者入选进行血液生化检测。表1列举了各组患者的人口学特征、多导睡眠监测结果以及临床特征等。其中126例患者存在OSA，76例患者存在中重度OSA。各组中均以男性为主；重度OSA组的体重指数较无OSA组和轻度OSA组显著升高。

重度OSA组的高敏C反应蛋白水平较无OSA组和轻度OSA组显著升高，其他生物标志因子组间无统计学意义。

相关分析：与高敏C反应蛋白显著相关的指标包括：AHI、氧减指数、最低血氧饱和度和血氧饱和度低于90%的时间（分别为r=0.439，P＜ 0.001；r=0.444，P＜0.001；r=-0.250，P=0.001；r=0.177，P=0.03）。校正混杂因素后， 高敏C反应蛋白与AHI、氧减指数、最低血氧饱和度的相关性 分 别 为：r=0.439，P＜0.001； r=0.445，P＜0.001；r=-0.249，P=0.003。多元线性逐步回归分析提示：与高敏C反应蛋白水平相关性最强的指标是氧减指数（R=0.502，P＜0.001），其次为年龄（R=-0.214，P=0.005）和性别（R=0.188，P=0.018）。

多导睡眠监测各参数与氨基末端B型利钠肽原、内皮素-1、纤维蛋白原的水平无显著相关性。然而，氨基末端B型利钠肽原与年龄显著相关（r=0.193，P=0.009），但经较正混杂因素后相关性减弱（r=0.147，P=0.05）。经多元线性逐步回归分析，只有年龄与氨基末端B型利钠肽原显著相关（R=0.193，P=0.018）。单因素方差分析提示：在众多的临床指标中，只有年龄与内皮素-1显著相关（P= 0.015），然而Pearson相关分析和多元线性逐步回归分析均未有与内皮素-1显著相关的指标。而纤维蛋白原水平与研究中各临床指标均无显著相关性。

CPAP治疗：33例冠心病合并重度OSA的患者接受CPAP治疗。经压力滴定后，4例患者因耐受性差而拒绝CPAP治疗。经3个月CPAP治疗后随访，2例患者依从性差（CPAP平均每晚的使用时间小于1小时）。最终，27例重度OSA患者顺利完成了3个月的CPAP治疗，依从性良好，平均每晚CPAP使用时间为（4.9±1.3）小时。经CPAP治疗后与治疗前比，AHI显著降低[（47.81±11.30） 次/小时至（ 3.49±1.28） 次/小时，P＜0.0001），Epworth嗜睡量表评分也显著改善[（10.67±2.81）分至（6.00±2.68）分，P＜0.001）。治疗前后体重指数差异无统计学意义[ （27.51±3.08） kg/m2至（27.25±3.07）kg/m2，P= 0.792 ]，而且治疗期间无新发心血管事件或感染性疾病出现。

经CPAP治 疗 后hc-CRP水 平 显 著 减 低[（4.18±3.26）mg/L至（2.27±2.42） mg/L，P=0.005]（图1）。AHI的变化值与高敏C反应蛋白的变化值显著正相关（r=0.546，P＜0.01），与Epworth嗜睡量表评分的变化值亦显著正相关（r=0.652，P＜0.01）。3个月CPAP治疗后，其他血液生化标志因子、血脂、血糖等均无显著改变。

图1 重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者应用持续气道正压通气治疗前后高敏C反应蛋白的变化

3 讨论

本研究发现在接受标准的药物治疗的冠心病患者中，高敏C反应蛋白水平与OSA的严重程度显著并独立相关，而且经CPAP治疗OSA后，升高的高敏C反应蛋白水平显著降低，提示OSA与全身性炎症反应可能存在因果关系。此研究结果与既往多数研究结果相一致。Boudjeltia等也发现了AHI与高敏C反应蛋白之间的相关性，提示AHI是高敏C反应蛋白水平升高的独立预测因子。然而，他们没有将氧减指数作为研究指标纳入统计分析。近期一项研究显示经6个月CPAP治疗后，CPAP依从性好的OSA患者中高敏C反应蛋白水平显著降低[10]。另外，并不是所有的研究均支持以上研究结果。Nena等[11]对OSA患者进行8周的CPAP治疗，未能发现高敏C反应蛋白水平显著改变，但另外一种炎症因子—肿瘤坏死因子-α显著降低。

与以往的研究结果不同，本研究中氨基末端B型利钠肽原、内皮素-1、纤维蛋白原的水平与OSA无显著相关性。其中一个很重要的原因可能是：以往的研究中主要研究对象为单纯OSA患者，无合并症或合并用药，而冠心病的临床用药对以上因子均有不同程度的影响。本研究结果提示：冠心病的临床用药可能抑制或改善OSA导致的内皮功能异常、左心室功能或高凝状态，但是对OSA诱导的炎症反应效果不佳。另外，氨基末端B型利钠肽原、内皮素-1、纤维蛋白原的水平与多导睡眠监测各参数无显著相关性，也可能存在其他原因。Gjørup等发现夜间平均内皮素-1水平与AHI显著相关，这些有争议的结论可能是由于内皮素-1的半衰期较短，在体外很难准确检测。既往的研究曾提示学龄儿童的OSA患者中，氨基末端B型利钠肽原显著升高[12]，但是多数研究仍未能证实两者之间存在显著相关性[13]，氨基末端B型利钠肽原在OSA与冠心病之间的作用仍有待进一步评价。

高敏C反应蛋白是一种反映炎症的生物标志物。迄今为止，没有更好的炎症标志物能代替高敏C反应蛋白来反映炎症和动脉粥样硬化[14,15]。他汀药物是冠心病患者的重要的基础用药，对调节血脂和降低高敏C反应蛋白水平具有重要的作用。54项前瞻性临床研究显示高敏C反应蛋白是心肌梗死、卒中、心源性死亡的独立的强预测因子。JUPITER研究[16]是一项最大的评估高敏C反应蛋白作用的研究，在高敏C反应蛋白水平升高而无高脂血症的健康人群中，他汀药物显著降低主要心血管事件，同时提示：与低密度脂蛋白胆固醇水平升高相比，高敏C反应蛋白水平升高对预后的预测作用更强。因此，对于心血管疾病患者，特别是冠心病患者，高敏C反应蛋白水平显著降低可以作为冠心病二级预防成功的标志之一。

本研究中，在已经接受标准药物治疗的冠心病患者中，即应用常规他汀治疗的基础上，血脂水平与OSA的严重程度无显著相关性，然而，高敏C反应蛋白水平却依然与OSA的严重程度显著相关。由此可以得出一个结论，常规剂量的他汀治疗不能理想地控制OSA合并冠心病患者的高敏C反应蛋白水平，特别是重度OSA患者。而且CPAP治疗可以显著降低重度OSA患者的高敏C反应蛋白水平。因此推测，即使对于已经接受了标准药物治疗的冠心病患者，OSA仍可能通过激活血管炎症反应导致冠心病患者心血管事件再发。CPAP治疗是冠心病合并重度OSA患者的重要的二级预防措施。未来仍需要大规模的临床研究进一步证实冠心病合并OSA患者中高敏C反应蛋白水平升高的临床意义以及CPAP治疗的作用。

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Relationship Between Obstructive Sleep Apnea and Serum Biological Markers in Patients With Coronary Artery Disease

ZHAO Qing, LIU Zhi-hong, ZHAO Zhi-hui, LUO Qin, McEvoy R. Doug, MA Xiu-ping, ZHANG Hong-liang, WANG Yong.

Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: LIU Zhi-hong, Email: fuwailiu@hotmail.com

Objective: To investigate the relationship between obstructive sleep apnea (OSA) and 4 serum biomarkers in patients of coronary artery disease (CAD) with OSA who received standard medication, and to study the effect of continuous positive airway pressure (CPAP) treatment on those 4 biomarkers.Methods: A total of 151 above mentioned patients received polysomnography and divided into 4 groups according to apneaehypopnea index (AHI). ①No OSA group, AHI<5, n=25, ②Mild OSA group, 5≤AHI<15, n=50, ③Moderate OSA group, 15≤AHI<30, n=43 and ④Severe OSA group, AHI≥30, n=33. The 4 serum biomarkers of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), endothelin-1 (ET-1), N-terminal proB-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and fi brinogen were examined at the baseline and fasting condition in all patients, and were re-examined after 3 months of CPAP treatment in Severe OSA group.Results: The hs-CRP level was obviously higher in Severe OSA group than those in No OSA group and Mild OSAgroup, P<0.001 and P<0.003. With adjusted confounders, the hs-CRP level was correlated to AHI and oxygen desaturation index (ODI), r=0.439, P< 0.001 and r=0.445, P< 0.001. The multiple linear regression analysis indicated that hs-CRP level was strongly and accordingly related to ODI, R=0.502, P< 0.001, followed by age, R=- 0.214, P=0.005, gender, R=0.188, P=0.018. In Severe OSA group, 3 months CPAP treatment signif i cantly decreased hs-CRP level as (4.18±3.26) mg/L to (2.27±2.42) mg/L, P=0.005.Conclusion: The hs-CRP level was related to severity of OSA, CPAP treatment could signif i cantly decrease hs-CRP level in CAD patients with standard medication.

Coronary artery disease; Obstructive sleep apnea; Continuous positive airway pressure; High sensitivity C-reactive protein

2013-08-23）

（编辑：常文静）

首都医学发展科研基金（编号：2009-2012）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室 肺血管病诊治中心（赵青、柳志红、赵智慧、罗勤、马秀平、张洪亮、王勇）；澳大利亚 南澳州 阿德莱德睡眠健康研究所 退伍军人总医院（R. Doug McEvoy）

赵青 主治医师 博士 主要从事睡眠呼吸暂停、心肺运动试验在心血管领域的研究 Email: zhaoqingfw@aliyun.com 通讯作者：柳志红Email: fuwailiu@hotmail.com

R54

A

1000-3614（2014）01-0016-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.006

方法：入选151名确诊冠心病并接受标准药物治疗的患者，经多导睡眠监测后，根据睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）分为四组：无OSA组：AHI＜5次/小时（n=25）；轻度OSA组：5次/小时≤AHI＜15次/小时（ n=50）；中度OSA组：15次/小时≤AHI＜30次/小时（n=43）；重度OSA组：AHI≥30次/小时（n=33）。基线时检测所有患者空腹高敏C反应蛋白、内皮素-1、氨基末端B型利钠肽原、纤维蛋白原的水平，重度OSA患者经三个月的持续气道正压通气治疗后重复检测上述四种因子。

结果：在重度OSA组中高敏C反应蛋白水平较无OSA组和轻度OSA组患者显著升高（P＜0.001，P＜0.003）；经校正混杂因素后，高敏C反应蛋白与AHI、氧减指数（ODI）显著相关（分别为r=0.439，P＜0.001；r=0.445， P＜0.001）。多元线性逐步回归分析提示：与高敏C反应蛋白水平相关性最强的指标是氧减指数（R=0.502，P＜ 0.001），其次为年龄（R=-0.214，P=0.005）和性别（R=0.188，P=0.018）。重度OSA组中，CPAP显著减低高敏C反应蛋白水平 （[4.18±3.26）mg/L至(2.27±2.42) mg/L，P=0.005]。

结论：在接受标准药物治疗的冠心病患者中，高敏C反应蛋白水平与OSA的严重程度显著相关，而且CPAP治疗可以显著降低高敏C反应蛋白水平。