胃肠道间质瘤的诊治分析

李盛波 郑勇斌 童仕伦 施强 罗海平 肖高春 郝志楠

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)是胃肠道壁卡哈尔间质细胞来源的肿瘤，在胃肠道肿瘤中少见(约1%～4%)[1]，但其在胃肠道间叶性肿瘤中占有重要位置。其临床症状缺乏特异性，术前确诊率较低，易延误诊治，为加深对GIST的了解，本研究回顾性分析我院自2003年1月至2013年6月收治的共72例GIST患者的临床资料，探讨分析其临床特点，以提高对GIST的认识及诊治水平。

资料与方法

一、一般资料

收集近10年来我院诊治的72例GIST患者的临床资料。其中男性37例、女性35例，男女比例为1.06∶1；年龄28～80岁，中位年龄61岁。各病例均经术后病理及免疫组织化学或再次免疫组织化学确诊。肿瘤发生部位：胃41例(56.94%)、小肠24例(33.33%)，结直肠6例(8.33%，其中结肠2例，直肠4例)，另外还有食管1例(1.39%)。

二、临床表现

GIST临床表现多样，本组患者以腹痛、消化道出血、腹部肿块常见，多数患者有多个伴随症状。在72例患者中，临床症状有腹痛34例(47.22%)，为最常见的症状，消化道出血22例(30.56%)，腹部肿块11例(15.28%)，肠梗阻5例(6.94%)，贫血6例(8.33%)，吞咽困难1例(1.39%)。常见伴随症状有体重减轻、消瘦、黄疸、恶心呕吐、腹泻、便秘、里急后重等。病程1 d至8年，平均12.5个月。另外有2例无症状的GIST患者于体检时发现。

三、诊断

本组患者中，术前辅助检查包括超声、影像学(如CT、消化道造影等)、内镜检查并取可疑组织病理活检等。其中行消化道气钡双重造影检查19例，发现11例肠道占位性病变；行食管、胃及结直肠内镜检查56例，发现黏膜下隆起44例，超声内镜检查诊断黏膜下肿瘤9例，取活检明确诊断19例；小肠镜检查19例，发现小肠肿物8例；直肠指诊或肛镜检查发现1例；B超或CT检查45例，发现肿物29例；2例行肠系膜上动脉造影均发现小肠肿瘤；另腹腔镜或剖腹探查术中发现肿物4例。本组GIST均经病理结合免疫组织化学或再次免疫组织化学确诊，其免疫组织化学结果显示：CD117阳性率98.61%(71/72)，DOG-1阳性率100.00%(18/18)，CD34阳性率70.83%(51/72)，α-平滑肌肌动蛋白(SMA)阳性率34.72%(25/72)， S-100阳性率5.56%(4/72)。见图1～4。

四、治疗

本研究中所有患者均接受了手术治疗，除2例患者因肿瘤广泛浸润仅行姑息性手术外，其余70例均完整切除(病理证实切缘阴性)，其中行腹腔镜手术19例(1例中转开腹)。行病变食管+近端胃切除术1例，胃肿瘤局部切除术13例，胃大部切除术20例，全胃切除术3例，根治性胃切除术3例，胰十二指肠切除术5例，部分小肠切除术16例，部分小肠+肝叶切除术1例，右半结肠切除术3例，部分结直肠切除术4例，腹会阴联合直肠切除术1例。伊马替尼辅助治疗21例[其中6例患者在GIST复发和(或)转移后服用]。

图1 梭形细胞型GIST，细胞束状排列，细胞丰富，胞质淡嗜伊红(HE染色，×100)

图2 CD117呈弥漫阳性，胞质着色(免疫组织化学染色，×200)

图3 DOG⁃1呈弥漫阳性，其间CD34阳性，SMA、S⁃100阴性(免疫组织化学染色，×200)

图4 GIST瘤细胞有极端空泡，CD34弥漫阳性(免疫组织化学染色，×200)

结 果

本组1例患者术后因肠瘘、感染性休克、多器官功能衰竭而死亡；无其他围手术期死亡；术后进行随访59例，随访率83.10%，随访时间6～132个月。术后复发部位有腹腔、肝脏、肺转移，术后复发转移者19例，发现复发转移时间为3～48个月，平均17个月。本组21例行伊马替尼治疗，服用时间12～60个月，其中完全缓解(CR)3例，部分缓解(PR)16例，疾病稳定(SD)2例。本组1、3、5年生存率分别为93.79%、79.54%、53.69%。

讨 论

GIST是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，其生物学行为及临床表现可以从良性至恶性[2]。其发病率低，年发病率约为1.5/10万[3]，好发年龄为40～70岁，男女发病率无明显差异；本研究中男性37例、女性35例，男女比例1.06∶1；年龄28～80岁，其中40～70岁患者57例(79.2%)，中位年龄61岁，与文献报道基本相符[4]。常见的发病部位为胃、小肠[5]，此外也可发生于结直肠、食管、网膜、肠系膜及腹膜等[1]。本研究中肿瘤发生部位依次为：胃41例(56.94%)、小肠24例(33.33%)，结直肠6例(8.33%)，另外还有食管1例；与国内张鹏等[6]的文献报道相符。其中发生于胃部的GIST又以胃体部和胃底部常见。

GIST起病隐匿，进展缓慢，本组中病例的病程为1 d至8年，平均12.5个月。早期通常缺乏特异性症状，临床症状与肿瘤部位、生长方式、肿瘤大小等有关，多数患者在肿瘤直径>5 cm时才出现临床症状，主要有腹痛、消化道出血、腹部包块等，另外常见的伴随症状有体重减轻、消瘦、恶心呕吐、腹泻、便秘、里急后重等。本研究中腹痛34例(47.22%)，为最常见的症状，消化道出血22例(30.56%)，腹部肿块11例(15.28%)，肠梗阻5例(6.94%)，贫血6例(8.33%)，吞咽困难1例(1.39%)。GIST临床表现缺乏特异性，加之发病率低，临床医师缺乏相应的警惕性，容易延误诊治。

GIST早期诊断困难，主要辅助检查有腹部超声、腹部CT、消化道钡餐造影、血管造影检查及内镜检查。B超、CT检查有助于了解肿块大小、与周围组织的关系、有无脏器转移、有无后腹膜淋巴结肿块等，可用于筛查及术前评估；气钡双重造影可显示肿瘤的大小、形态、位置及小肠黏膜受累、破坏，但对黏膜以下及腔外病变诊断能力低；数字减影血管造影(DSA)对血供丰富尤其是合并活动性出血大于0.5～1 ml/min的肿瘤有较大的诊断价值；内镜检查用于消化道的诊断可发现黏膜下肿块并取活检，但因GIST发生于胃肠道肌层，内镜下取活检常因取材表浅而呈假阴性诊断，有报道术前内镜病检准确率约为50%[7]；本研究中行食管、胃及结直肠内镜检查56例，发现黏膜下隆起44例，超声内镜检查诊断黏膜下肿瘤9例，取活检明确诊断19例；需注意的是不适当的活检可能引起肿瘤破溃、出血，增加肿瘤播散可能，对部位较深的肿瘤如位于十二指肠部的进行活检需慎重。对于原发局限性GIST，不推荐常规行术前活检；行术前新辅助治疗者需行活检确诊[8]。内镜可探查肿瘤部位、起源层次、大小，是诊断黏膜下肿瘤较可靠的诊断方法。必要时可行腹腔镜探查或剖腹探查术以助于诊断。

术前可多种辅助检查联合运用以提高诊断准确率，但GIST的确诊依靠于病理组织学检查。GIST组织学结构多样，镜下GIST细胞分为梭形细胞型、上皮细胞型及混合细胞型[9]；核型也较复杂，可见核异形性和分裂象。据相关文献报道[10-11]，免疫组织化学检测CD117阳性率为94%～98%，DOG-1阳性率为94%～96%,两者具有高度一致性；此外CD34染色阳性率约为70%。在临床常规工作中，推荐联合采用上述3项标志物[9]；对CD117阴性患者可进一步行DOG-1检测，如DOG-1仍为阴性者则应行c-kit和PDGFRA基因突变检测。α-平滑肌肌动蛋白、S-100等标志物在少数GIST细胞中低表达。此外少数非GIST肿瘤也表达CD117和(或)DOG-1[12-13]，应联合采用其他标志物加以鉴别,必要时进一步行病理学检测确定是否存在c-kit或PDGFRA基因突变[9]。本组中CD117阳性率为98.61%(71/72)，CD34阳性率为70.83%(51/72)，DOG-1阳性率为100.00%(17/17)，与文献报道大致相符。对基因突变阴性，在排除其他肿瘤的情况下，结合肿瘤原发部位及组织学形态特征，可慎重作出GIST的诊断(即野生型)。

GIST对放化疗不敏感，主要治疗手段包括手术治疗和分子靶向治疗[14]。手术切除范围根据肿瘤大小、部位、性质及患者全身情况综合考虑，对原发局限性GIST的治疗，手术切除是最佳方案，手术应尽可能完整切除肿瘤，达到切缘阴性，术中应避免肿瘤破裂和术中播散；单纯局部复发者可再次手术。由于GIST主要通过种植和血行转移(常见血行转移部位为肝脏)，淋巴结转移少见，除非有明确淋巴结转移征象，术中一般无需行淋巴结清扫[15]。本研究中除2例患者因肿瘤广泛浸润未完整切除，其余70例均完整切除(病理证实切缘阴性)，行病变食管+近端胃切除术1例，胃肿瘤局部切除术13例，胃大部切除术20例，全胃切除术3例，根治性胃切除术3例，胰十二指肠切除术5例，部分小肠切除术16例，部分小肠+肝叶切除术1例，右半结肠切除术3例，部分结直肠切除术4例，腹会阴联合直肠切除术1例。淋巴结清扫9例，未发现淋巴结转移。

手术结合分子靶向药物如伊马替尼或舒尼替尼的综合治疗，整体上改变了GIST的治疗模式。伊马替尼为分子靶向治疗一线药物。对原发不可切除、临界可切除但风险较大、转移或严重影响脏器功能者需先行伊马替尼新辅助治疗，肿瘤缩小后再行手术切除[8,16]。相关文献报道40%～80%的患者根治性切除术后出现腹腔内复发转移[17]，目前推荐GIST中、高危患者术后常规行伊马替尼靶向辅助治疗。分子靶向药物如伊马替尼或舒尼替尼能明显改善转移性GIST疗效，延长总体生存时间[18]。对术后复发的患者行第二次手术术后复发率几乎100%，单纯手术不能改善其预后，对明确可切除病灶而无明显手术风险者行手术治疗，术后需联合靶向药物治疗；其余复发或转移GIST首选伊马替尼治疗，具备可切除条件者可考虑手术切除。然而，约14%患者开始即对伊马替尼表现出抗药性，约半数患者在治疗2年后出现继发性耐药[19]，增加剂量或改换舒尼替尼可使部分耐药进展患者获益[20]，但其效果有限，多预后不良[21]。本研究中对术后Fletcher分级为中高度危险、切除不完全及复发和转移的患者行分子靶向治疗，21例行甲磺酸伊马替尼治疗，服用时间12～60个月，其中完全缓解(CR)3例，部分缓解(PR)16例，疾病稳定2例。本组1、3、5年生存率分别为93.79%、79.54%、53.69%。

总之，根据GIST的发病特点和临床表现特征，及时采取有效的诊断方法，尽早诊断及行手术治疗是改善其预后的关键。手术结合分子靶向药物的综合治疗，使GIST患者的临床获益率大大增加。

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