急性白血病化疗后出血死亡因素分析＊

许 芳，胡 宏，吴华新，苏 静，文菁菁，刘宜平，冯贵平，梁效功

（绵阳市中心医院血液科，四川 绵阳621000）

急性白血病化疗后骨髓抑制期是患者并发感染、出血的高风险阶段，也是出血相关死亡的高发阶段。化疗后血小板的急剧降低与出血的发生密切相关，研究认为：血小板计数10～20×109／L之间出血风险并无显著性差异［1，2］；可诱发中枢神经系统出血的血小板计数为10×109／L［3］。但血小板减少是否是急性白血病化疗后骨髓抑制期出血相关死亡发生的唯一因素，为此，本文对我院血液科收治的213例次急性白血病患者化疗后骨髓抑制期出血死亡的相关因素进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 选择2009年1月～2014年6月期间收治的213例次急性白血病患者为研究对象，病历纳入及排除标准：①患者均经血常规、生化、骨髓涂片、流式细胞等检查明确为急性白血病。②患者均经常规剂量化疗。③患者化疗后均达到骨髓抑制、中性粒细胞缺乏状态。④患者发生出血相关死亡时均排除凝血功能障碍。⑤患者均排除心、肝、肾等基础疾病。⑥病例化疗前均排除3级以上感染。213例次急性白血病患者中男性116例，女性97例。年龄范围15～74岁，中位年龄34岁。急性髓系白血病171例（M1型10例，M2型24例，M4型48例，M5型78例，M6型11例）；急性淋巴细胞白血病42例。30例患者发生出血相关死亡，其中21例颅内出血，7例消化道大出血，2例肺出血。54例化疗后并发3～4级感染，其中肺部感染41例，肛周脓肿形成8例，肠道感染5例。

1．2 治疗方法 急性髓系白血病患者接受蒽环类药物联合阿糖胞苷为主的化疗方案，其中IDA方案8例，DA方案47例，MA方案59例，HA方案42例，CAG方案9例，HAG方案6例。急性淋巴细胞白血病化疗方案包括：hyper－CVAD－A方案14例，DVLP方案12例，CAM方案9例，CODLP方案7例，COAP方案5例，EA方案5例。支持治疗：粒细胞缺乏患者予以粒细胞集落刺激／粒巨噬细胞集落刺激因子，成分输血尽可能维持血小板在20×109／L以上；维持血红蛋白在60g／L以上。并对入组患者临床资料性别、年龄、临床诊断、缓解状态、化疗方案、化疗后骨髓抑制期白细胞、血红蛋白、血小板计数、感染程度、出血程度及疗效评估进行收集分析。

1．3 评价标准 以NCI－CTC3．0所制定的感染程度为判定标准：1～2级感染以不影响器官功能为主要判定标准，3～4级感染可影响器官功能、甚至发生器官功能衰竭直至死亡。完全缓解（CR）参照最新的IWG（International Working Group）诊断标准。

1．4 统计学分析 单因素分析中两组间出血相关死亡率的比较采用χ2检验，多因素的分析采用二元Logistic回归模型。P＜0．05为差异有统计学意义。所有统计均于SPSS 17．0软件中完成。

2 结果

2．1 急性白血病化疗后出血相关死亡影响因素的单因素分析，见表1。

表1 213例急性白血病化疗后出血相关死亡影响的单因素分析Table 1 Influence of death related to bleeding

2．2 出血相关死亡病例与非出血相关死亡病例临床特征的比较 出血相关死亡病例血红蛋白、血小板计数低于非出血相关死亡病例（P＜0．05）；出血相关死亡病例化疗前未获得完全缓解的病例数比例高于非出血相关死亡组（P＝0．00）。而两组间年龄、性别、白血病类型、3～4级感染发生率无统计学差异（P＞0．05），见表2。

表2 出血与非出血相关死亡病例临床特征比较Table 2 Clinical features of death related to bleeding

2．3 急性白血病化疗后出血相关死亡影响因素的多因素分析 根据单因素分析结果，将有统计学差异的因素：血红蛋白、感染纳入多因素分析；考虑到血小板对出血的直接影响因素，纳入多因素分析。以血红蛋白、感染程度、血小板计数为因变量，出血相关死亡为自变量，采用全部进入法进行二元Logistic回归分析，纳入标准P＜0．05，排除标准P＞0．1。结果显示血红蛋白、血小板计数是出血相关的保护性因素。血红蛋白、血小板计数越高，急性白血病化疗后骨髓抑制期出血相关死亡越低。3～4级感染是本组病例出血相关死亡的独立危险因素（P＝0．000），见表3。

表3 急性白血病化疗后中性粒细胞缺乏阶段出血相关死亡的二元Logistic回归分析Table 3 Analyses of death related to bleeding at agranulocytosis stage

2．4 纳入缓解因素后的急性白血病化疗后出血相关死亡影响因素的多因素分析 将完全缓解因素纳入多因素分析，以是否CR、血红蛋白、感染程度、血小板计数为因变量，出血相关死亡为自变量，采用全部进入法进行二元Logistic回归分析，纳入标准P＜0．05，排除标准P＞0．1。结果显示：3～4级感染、未获得CR是急性白血病化疗后出血相关死亡的独立危险因素，且有统计学意义。血红蛋白、血小板对于出血相关死亡无统计学意义，见表4。

表4 纳入缓解因素的出血相关死亡二元Logistic回归分析Table 4 Analyses of relieve factors of death related bleeding

3 讨论

急性白血病发生致死性出血涉及多个危险因素，且不同阶段发生出血相关死亡的病因可能不尽相同。化疗前的致死性出血的相关危险因素主要涉及患者的一般状况、肿瘤负荷、凝血功能、疾病性质、血小板水平等；但化疗后出血相关死亡可能与之不同。

Dayyani等对118例合并颅内出血的急性白血病患者进行分析后提出：白蛋白＜35G／L，LDH＞835U／L，年龄＞60岁以及复发状态是急性白血病患者发生颅内出血的危险因素［4］。国内关于急性白血病致死性出血的研究同样集中于颅内出血［5，6］。周静等的研究显示：急性白血病患者合并颅内出血与血小板减少、低血红蛋白水平、疾病病程、合并感染和高白细胞计数密切相关［5］。尽管颅内出血是急性白血病患者发生致死性出血最主要原因，但以上系列中，研究者均未对治疗前颅内出血与治疗相关颅内出血加以区分。为排除疾病初期高肿瘤负荷、高白细胞、凝血功能障碍、较差的一般状况可能对出血相关死亡所造成的影响，本研究仅纳入化疗后骨髓抑制期病例。由于化疗导致骨髓抑制，本组病例中血小板中位计数为9×109／L，缩小了血小板计数范围，有利于在多因素分析时筛选出其他更有有意义的危险因素。

本组病例的单因素分析显示：重度贫血、3～4级感染、疾病的未缓解状态下化疗后出血相关死亡率显著提高；同时化疗后出血相关死亡病例中血红蛋白、血小板计数更低，未缓解病例数比例更高。以上均提示重度贫血、重症感染、疾病未缓解状态可能与化疗后出血相关死亡的发生密切相关。多因素分析的结果证实了这一结论。首先，就血红蛋白而言，以往及目前的研究认为：红细胞的输注在贫血、血小板减少患者中对于稳定出凝血功能、降低出血风险具有意义［7～9］。由此推测，化疗后骨髓抑制期患者，提升血红蛋白水平，一定程度上可能降低出血风险。其次，血小板对于出血风险的意义是显而易见的，但单因素的分析中，血小板大于20×109／L及小于9×109／L两组间出血相关死亡并无统计学差异，分析原因可能与病例数、混杂有其他因素有关。感染对于出血相关死亡的影响，在单因素和多因素分析中均得以证实。感染导致出血相关死亡增加的可能原因包括：感染加速红细胞及血小板的消耗、炎性因子对血管因素的影响等。未缓解状态是加剧出血相关死亡的另一重要因素，未缓解状态下白血病细胞对血管壁的浸润可能是导致致死性出血的主要原因。

综上所述，尽管血小板降低是急性白血病化疗后出血相关死亡的首要因素，指南推荐的血小板预防性输注的阈值为10×109／L［3］，但对所有急性白血病化疗后骨髓抑制期患者，仅在血小板达到该阈值时予以血小板输注是不充分的。对于那些合并重症感染、化疗前未获得完全缓解的急性白血病患者，血小板的输注应更为积极；同时需结合抗感染等综合治疗才能有效预防急性白血病化疗后出血相关死亡。

4 结论

3～4级感染及化疗前未获得缓解是急性白血病化疗后出血相关死亡的独立危险因素。血小板的输注在兼顾血小板计数的同时应结合患者感染与缓解状态进行综合考量。

［1］ Slichter SJ．Relationship between platelet count and bleeding risk in thrombocytopenic patients［J］．Transfus Med Rev，2004，18（3）：153－167．

［2］ Rebulla P，Finazzi G，Marangoni F，etal．The threshold for prophylactic platelet transfusions in adults with acute myeloid leukemia．Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell＇Adulto［J］．N Engl J Med，1997，（6）：1870－1875．

［3］ Slichter SJ．Evidence－based platelet transfusion guidelines［J］．Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2007，172－178．

［4］ Dayyani F，Mougalian SS，Naqvi K，etal．Prediction model for mortality after intracranial hemorrhage in patients with leukemia［J］．Am J Hematol，2011，86（7）：546－549．

［5］ 周 静，羊裔明，刘 霆，等．急性白血病161例颅内出血相关因素分析［J］．临床荟萃，2005，20（4）：187－189．

［6］ 郝建萍，付美兰．急性白血病并发颅内出血死亡58例临床分析［J］．新疆医科大学学报，2006，29（7）：612－613．

［7］ Kutcher ME，Kornblith LZ，Vilardi RF，etal．Natural History and Effect of Resuscitation Ratio on Coagulation After Trauma：A Prospective Cohort Study［J］．Ann Surg，2014，12．

［8］ Ho CH．The hemostatic effect of packed red cell transfusion in patients with anemia［J］．Transfusion，1998，38（11－12）：1011－1014．

［9］ Ho CH．The hemostatic effect of adequate red cell transfusion in patients with anemia and thrombocytopenia［J］．Transfusion，1996，36（3）：290．