参芪扶正注射液上市后安全性再评价

喻锦扬 邓剑雄 马光瑜袁志明朱飞跃蓝韵华

（1广东省药品不良反应监测中心，广东 广州 510080；2广东省食品药品监督管理局；3广东省药理学会）

参芪扶正注射液是原国家药品监督管理局1998年成立后批准的首个纯中药澄明大输液。以党参、黄芪为原料，临床上多用于治疗心脏疾病，如冠心病、心绞痛、肺心病、心力衰竭等以及用于辅助肿瘤治疗。

自1999年上市以来，有关参芪扶正注射液安全性的文献报道显示，参芪扶正注射液引起的不良反应（ADR）以过敏反应为主，也有引起呼吸系统、循环系统严重ADR的个例报道，其临床表现为：喉头水肿导致呼吸困难、胸闷、心悸等。ADR发生时间在用药1 m in到7 d当中，90%以上发生于用药后30m in。经停药、治疗均治愈或好转[1-9]。但对参芪扶正注射液尚未开展系统的前瞻性研究，如ADR的发生率、人群特征、影响因素等情况目前尚无相关报道。为了更广泛、更系统地研究其安全性，我中心通过大样本的流行病学调查，开展参芪扶正注射液临床使用的安全性再评价研究。

1 资料与方法

1.1 调查对象 全国11个省市的36家医院，于2007年 9月 -2011年 1月使用参芪扶正注射液的住院患者。

1.2 调查方法 采用嵌入式病例对照研究的流行病学调查方法，对参芪扶正注射液的临床使用情况做真实记录。

1.3 调查内容

1.3.1 调查工具 根据研究目的，结合文献分析与专家意见制定《丽珠利民参芪扶正注射液上市后再评价筛选卡》、《丽珠利民参芪扶正注射液上市后再评价监测表》

1.3.2 相关项目 ①患者基本情况：人口学资料、既往史、个人史、家族史；②参芪扶正注射液使用情况：用药时间、剂量、静脉滴注速度、配伍用药、用药途径等；③使用参芪扶正注射液期间的合并用药情况；④治疗前/中/后实验室指标：血常规、尿常规、生化功能、凝血功能、心电图等；⑤ADR/不良事件（ADE）发生情况：如开始时间、严重程度、临床表现、转归和相应处理及对原患疾病的影响等。

1.3.3 ADR/ADE判定标准 采用由国家食品药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心推荐的关联性评价见表1。

1.4 统计分析

应用SPSS13.0和SAS8.0软件，采用描述性分析，如对年龄等计量资料描述其均数、标准差或中位数、四分位数间距及最小值、最大值；对分类指标如性别、药物过敏史、有无ADR发生等描述其各类的例数及构成比。

按Poisson分布估计参芪扶正注射液ADR发生率的95%CI；参芪扶正注射液在全国使用时ADR发生率评价是根据 ADR发生率分类标准[10]，见表2。

1.5 项目质量控制

1.5.1 研究前的培训 由项目实施单位工作人员对研究人员进行统一研究培训；研究人员由各级医疗机构的医护人员组成。

表1 判定药品与ADR的关联性

表2 参芪扶正注射液ADR发生率

1.5.2 核查和验收 为保证调查数据的完整性和准确性，实行三级质量控制体系：①研究人员（自查）；②医院项目负责人；③省中心对调研表的内容进行全面检查，并对抽查结果加以记录，最后由省中心验收（他核）。自核由调查员完成，及时更正和补填。他核由省中心工作人员按照筛选卡至少5%的比例去医院现场核查病历。

1.5.3 数据实行双份录入 数据录入员进行统一培训并制定数据录入规则；由数据管理人员对双份录入的数据（2个数据库）利用计算机进行同步录入一致性核查和逻辑检错，并进行不定期、随机抽查，对错误和不一致的地方，根据调查表及时更正，以控制数据录入的准确性。

1.5.4 人工复核 数据库经计算机核查、更正后，随机抽取样本大小的2.5%调查表，对其中所有字段与数据库进行人工核对。

2 结果

2.1 总体情况

本次研究在全国11省共36家医院开展，在监测期内（2007年9月-2011年1月）共收集20 601例病例，现场核查1 200例，核查比例7%，核查合格率100%。对数据库的数据人工复核合格率100%。

其中有效病例20 100例，有效率97.57%。纳入统计的有26家医院，分布在广东、黑龙江、北京等省市，见表3。

表3 参芪扶正注射液安全性再评价项目省份、直辖市分布

2.2 患者基本情况 20 100例使用参芪扶正注射液的患者中，男女比例为51.55∶48.45（10 361/9 739），平均年龄（55.99±14.91）岁，最小1岁，最大101岁；主要年龄段在50～70岁，占48.69%。患者所在科室以肿瘤科为主，占18.29%，所在医院科室前10位，见表4。

表4 参芪扶正注射液使用人群所在科室前10位

20 100例患者中有 18 483例详细记录了原患疾病、过敏史、过敏性疾病史、家族药物过敏史等。原患疾病以肿瘤为主，共12 641例，占68.39%，其次是消化系统疾病（6.46%）和循环系统疾病（5.96%），原患疾病前10位，见表5。

表5 参芪扶正注射液使用人群原患疾病前10位

18 483例中的884例（4.78%）有过敏史，过敏药物主要是抗微生物药779例（70.50%），其中有359例对青霉素过敏，占有过敏史患者的40.61%。5例有过敏性疾病史，3例有家族药物过敏史，见表6。

表6 参芪扶正注射液使用人群过敏药物/食物情况

2.3 参芪扶正注射液使用情况

20 100例中有详细用药记录的有18 475例，平均用药7.70 d（中位数为 6 d），最短用药 1 d，最长用药92 d（原患疾病为肺癌多发转移）。平均每人累计用药量1 934.37 m L（中位数1 500m L），最多累计用药23 000m L，见表7。

表7 参芪扶正注射液使用者用药情况

给药途径均为静脉滴注；用药频率方面，1次/d的共18 335例（99.80%），2次/d的共36例；单次用药量为250 m L的共17 311例（99.40%），单次用药200m L的共1例，单次用药500m L的共104例没有发现与化疗药物混用。

2.4 合并用药情况

合并用药以肿瘤用药、消化系统药、抗微生物药等为主，见表8。

表8 参芪扶正注射液合并用药分析

合并的主要药品有：奥美拉唑、泮托拉唑钠、谷胱甘肽等，见表9。

表9 主要合并药品前10位

2.5 ADR/ADE整体情况

20 100例共发生ADR/ADE 37例，发生率为1.84‰，按 Poisson分布估计参芪扶正注射液ADR/ADE发生率的95%CI为（1.30‰，2.54‰），评价参芪扶正注射液在全国使用时ADR/ADE发生率为“偶见”。

2.6 ADR/ADE详细情况分析

2.6.1 ADR/ADE以皮肤及其附件损害和局部损害为主，主要临床表现有皮疹和注射部位疼痛，见表10。

表10 参芪扶正注射液ADR/ADE表现

2.6.2 出现 ADR/ADE的时间主要为用药后 1 d内，见表11。

表11 参芪扶正注射液出现ADR/ADE的时间

2.6.3 对37例ADR/ADE进行关联性评价，“肯定有关”4例（ADR/ADE表现分别为头痛；心悸、胸闷；静脉炎、注射部位疼痛；寒战、恶心、呕吐），“很可能有关”17例，“可能有关”16例。ADR/ADE状态均为“一般”。ADR/ADE轻度 27例，中度10例。

2.6.4 对出现了ADR/ADE病例的处理措施以停药和对症处理为主（72.97%），其次是减慢滴速（16.22%），2例未做任何处理。ADR/ADE的转归均为好转（15例）或痊愈（22例），其中24例在1 d内转归，10例第2 d转归，余3例第3 d或以上转归，最长转归时间为出现ADR/ADE后第11 d。

2.6.5 37例 ADR/ADE中，36例对原患疾病无明显不良影响，1例使原患疾病病情加重（患者入院诊断为格林巴利综合征，出院诊断为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、混合性高血脂症、泌尿系统感染），ADR/ADE表现为寒战、发热、头痛及腹痛，关联性评价为“可能有关”。

3 讨论

3.1 ADR/ADE发生情况

本研究发现，参芪扶正注射液所致ADR/ADE以皮肤及其附件损害为主，主要临床表现有皮疹和注射部位疼痛。发生时间主要在当次用药后1 d内，转归均为治愈或好转。研究结果与文献记载大体相似[1-9]，主要为过敏相关的 ADR/ADE，大多数病例经停止静脉输入该注射液、给予吸氧、激素、抗过敏等对症治疗后好转。本研究尚未发现参芪扶正注射液的严重ADR/ADE，可能与选择的样本医院和样本量有关，因为所选取的医院都是二级或以上的医疗机构住院病人，且主要集中在三级医院，医生护士的综合水平较高，能及时对ADR/ADE作出处理；其次对于罕见的严重反应，2万余例的样本量仍显不足，难以耦合到严重ADR。

3.2 对我国上市药品后再评价工作的探索与思考

近年来由于中药注射剂临床后使用出现的几起安全性事件，如2006年“鱼腥草事件”引起了政府、企业、医生、患者以及社会其他人员的空前关注，人们对中药注射剂安全性等方面提出了质疑。2006年6月28日，原国家食品药品监督管理局发布了《关于加强中药注射剂注册管理有关事宜的通知（征求意见稿）》，拟对中药注射剂的注册加强管理，并对已上市的品种进一步完善药品标准，开展再评价工作。2009年1月13日，为进一步提高中药注射剂安全性和质量可控性，下发了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知（国食药监办〔2009〕28号）》，随文下发了《中药注射剂安全性再评价工作方案》。2009年7月16日，下发了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知（国食药监办〔2009〕359号）》，随文下发了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》、《中药注射剂安全性再评价资料报送要求》。为我国完善药品上市后再评价的评价体系，建立药品上市后再评价的评价标准，特别是中药注射剂上市后安全性再评价的评价标准具有重要意义。

本文是我国首个完成2万余例以上的大样本量再评价研究，探索药品上市后再评价的模式和方法，对中药注射剂安全性再评价起到了很好的推动作用。

[1] 姜达，张利宣.参芪扶正注射液引起皮疹1例[J].河北医药，1999，21（6）：445.

[2] 迟翠华，何云霞，张云玲.参芪扶正注射液致过敏反应2例[J].药学实践杂志，2003，21（3）：179.

[3] 张杰.参芪扶正注射液致迟发型过敏反应1例[J].中国药物应用与监测，2006，3（4）：60.

[4] 李作仙.参芪扶正注射液致严重过敏反应一例[J].河南肿瘤学杂志，1999，12（3）：192.

[5] 何为，王绍平，孔蕾，等.参芪扶正注射液致严重呼吸困难1例[J].山东医药，2006，46（7）：31.

[6] 耿维凤.参芪扶正注射液致严重浅静脉炎1例[J].中国医院药学杂志，2006，26（3）：367.

[7] 王智勇，张久星，许世伟.参芪扶正注射液致严重呼吸困难及眼睑水肿[J].药物不良反应杂志，2007，9（2）：143-144.

[8] 齐玉光.参芪扶正注射液致迟发型过敏反应1例[J].中国现代药物应用，2008，2（9）：101.

[9] 王春英，郭会霞.参芪扶正注射液致皮疹[J].临床误诊误治，2005，18（10）：735.

[10] Report of CIOMSWorking Group III.Guidelines for Preparing CoreClinical Safety Information on Drugs[R].CIOMS，1995，69.