艾迪注射液在肺癌治疗中的研究进展

席 青 王建清 常小红

延安大学附属医院呼吸科，陕西延安 716000

原发性支气管肺癌简称肺癌，是起源于支气管上皮、黏膜、腺体或肺部的恶性肿瘤。当前，肺癌的发病率和死亡率在全球呈上升趋势，并成为我国首位恶性肿瘤的死亡原因，是发病率、死亡率增长最快的恶性肿瘤。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌所有病例数的85%，而大部分的NSCLC患者在确诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会[1]。化疗为治疗晚期非小细胞肺癌最常用的方法，但由于其强烈的副作用，造成肿瘤患者骨髓抑制、胃肠道反应和免疫功能下降，致使化疗无法继续，且NSCLC的生物学特性决定其本身对化疗不太敏感，所以治疗时很难达到完全缓解。

中医上称肺癌为“肺积、咳嗽、痰饮”等，认为无论何种肿瘤，都是正气不足，邪气内侵导致热毒、血瘀、气滞、痰凝等病理变化壅滞于脏腑经络而形成[2]。中药治疗肺癌已有几千年的历史，常用的药物有:艾迪注射液、康莱特注射液、华蟾素注射液、苦参注射液等等。中药治疗肺癌有提高患者免疫力，减轻骨髓抑制，改善生活质量，延长生存期，对放化疗增敏减毒等作用。而目前最常用的是将中药和化疗药物联合应用对抗肿瘤。现以艾迪注射液为例，将其抗肺癌作用的机制和临床研究情况作以下概述:

1 艾迪注射液的成分研究

艾迪注射液是贵州益佰制药有限公司研制的由斑蝥、人参、黄芪、刺五加四种中药组成的一种复合中药制剂，2000年被确定为中药二级保护品种，2004年入选国家基本医疗药品目录。具有清热解毒、散结消瘀、健脾益气的功效[3]，临床上被广泛应用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤等的治疗。

斑蝥为君药，具有软坚散结、破血消瘕、攻毒蚀疮作用，故能发挥抗癌和免疫调节双重药效。大量动物实验表明[4]，斑蝥素可以诱导肿瘤细胞的凋亡，引起肿瘤细胞坏死并能刺激骨髓造血干细胞成熟、分化，从而升高白细胞。近年来研究[3]发现，去甲斑蝥素对肿瘤细胞的蛋白磷酸酶（PP1和PP2A）有较强的选择性抑制作用，抑制细胞S期DNA合成，呈现S期与G2＋M期阻滞现象，影响Bcl-2（原癌基因）蛋白及磷酸酶的表达，诱导细胞调亡。

人参为臣药，具有扶正固本、补气养血作用。王继红[5]研究:人参提取物人参皂苷Rg3可干扰肿瘤细胞生长周期，把大量癌细胞阻滞在G1期，使S期的细胞明显减少，从而诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管的生成，而且还能促进NK细胞参与对肿瘤细胞的免疫应答过程，抑制肿瘤细胞的快速生长和远处转移。同时，提取物中的人参多糖，具有提高机体适应性、增强机体免疫力、升高白细胞的作用。

佐药黄芪，具有健脾和胃、补气升阳、利水消肿的作用。黄芪多糖从细胞免疫和体液免疫两方面来进行调节，可解毒、抗辐射并能能增强网状内皮系统的吞噬功能，升高白细胞，同时诱导核转录因子，激活一氧化氮的生成和诱导型一氧化氮合酶的转录，使巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数显著上升。研究表明[6]:黄芪总皂可将细胞生长阻滞在S期和G2/M期，从而抑制p2l基因和细胞周期蛋白表达，达到了抑制肿瘤的作用。

剌五加亦为佐药，含有多种皂苷和刺五加多糖，具有益气健脾、补肾安神、提高免疫的作用，动物实验证明[6]刺五加皂苷能促进体外培养的肿瘤细胞的凋亡，还能通过降低血管内皮生长因子（VEGF）和细胞蛋白的表达，抑制血管生成，进而抑制肿瘤的生长与转移，同时可以明显提高T，B淋巴细胞的肿瘤杀伤活性，改善在放化疗过程中出现的毒副作用[7]。刺五加多糖则通过调控Box与p53基因和活化Bcl-2，抑制细胞增殖[3]。刺五加与斑蝥等合用，增强了药物的疗效，从而验证了本方的合理性和有效性。斑蝥破血消瘕，功毒蚀疮，引赤发泡，发挥抗肿瘤的作用，三药配合斑蝥，扶助正气，益气养血，既减轻斑蝥的毒副作用，同时增强抗肿瘤、提高免疫力、升白细胞功效，组方合理有效[8]。

2 艾迪注射液对抗肺癌的机制研究

2.1 抑制肿瘤细胞的增殖

唐斓等[9]通过应用MTT法检测不同浓度艾迪注射液对小鼠S180、H22、人HepG2细胞的增殖抑制作用，发现随着给药剂量的增加，细胞增殖抑制率呈现上升趋势。应用流氏细胞仪分析其诱导细胞凋亡率，发现24、36、48 h后G0/G1期细胞比率呈剂量依赖性增加，而S期细胞的比率呈相反趋势。细胞调亡率随时间增长及药物浓度升高而升高，呈现出时间、浓度的依赖性，提示细胞周期阻滞和诱导凋亡可能是艾迪注射液抑制肿瘤细胞生长的作用机制之一。纪宁等[10]通过体外实验研究发现:艾迪注射液对肺癌细胞A549有明显的抑制作用及放射增敏作用，其放射增敏作用机制通过抑制细胞生长周期，将细胞阻滞于G2/M期，从而诱导其凋亡。

2.2 抑制肿瘤血管生成

在正常组织及良性肿瘤中VEGF及其受体的RNA及蛋白物表达或呈弱阳性，而在恶性肿瘤组织中为高度表达。Vokt等[11]研究发现，动物与人体的肿瘤细胞中均呈现出VEGF mRNA及蛋白的高表达，且VEGF的表达与肺癌的组织分化程度，有无淋巴结转移和远处转移有密切关系。艾迪注射液可以在转录和翻译水平通过抑制肿瘤血管的生成，抑制细胞生长因子VEGF和bFGF，减少造成肿瘤细胞编码、复制、转移蛋白的表达，诱导肿瘤细胞凋亡，从而产生抗肿瘤的作用[12]。

2.3 调节机体免疫功能

免疫与耐受的平衡是机体稳定的重要条件之一。研究表明[13-14]，对肺癌治疗前后的患者进行Karnofsky评分及体质比较，艾迪注射液治疗组评分及体质改善率明显高于对照组，说明艾迪注射液治疗肺癌有效，其机制可能是艾迪注射液具有健脾益气，免疫调节的作用，对肿瘤进行多靶点治疗，刺激T淋巴细胞产生干扰素、肿瘤坏死因子等淋巴因子，穿过血管内皮发挥肿瘤杀伤作用，并且降低肺癌患者外周血中CD4+、CD25+调节性T细胞比例，提高人体CD及NK细胞、免疫球蛋白的含量，从而提高患者机体的免疫功能，抑制肿瘤细胞的活性。Sun等[15]通过艾迪注射液联合化疗对60例肿瘤切除术后的非小细胞肺癌患者的实验研究，发现治疗后患者的细胞免疫功能明显升高，化疗副作用相应减少，因此值得临床应用。

2.4 减轻毒副作用

艾迪注射液联合化疗药物治疗肺癌，可明显降低化疗药物的毒副作用，这与艾迪注射液中扶正成份人参、黄芪、刺五加的本身功效有关。经临床观察[16]，使用艾迪注射液对患者的肝肾功能，骨髓造血功能无明显影响，其表现在治疗后肝CTP分级轻度上升及转氨酶的降低，并可抑制机体白细胞的下降，同时减轻化疗导致的消化道反应及其他相关症状，提高化疗的缓解率，提高患者生活质量及延长生存期。Wang等[16]通过对800例肺癌患者化疗后跟踪实验研究发现，艾迪注射液联合化疗方案治疗比单纯化疗更能减轻骨髓抑制，大大提高治疗率和生存质量。总之，艾迪注射液配合化疗可增加肺癌患者对化疗的耐受性，减轻化疗的毒副作用，从而顺利完成化疗，提高治疗率和生存率，发挥抗癌和提高免疫的双重作用[17]。因此，对于中晚期肺癌患者可将艾迪注射液联合化疗使用，作为一线治疗方案。

3 联合应用放化疗

艾迪注射液是扶正制剂，对细胞免疫及体液免疫均有很好的增强和调节作用，具有耐药逆转和骨髓保护的作用，因此常规放化疗后加用中药维持治疗具有协同作用，通过上调Bax、下调Bcl-2的表达，增强肿瘤细胞对放化疗药物的敏感性，并可改善症状、增强食欲，使癌灶得到控制或缩小，延长生存时间，提高生活质量[18]。

研究发现[4，19]，应用艾迪注射液加NP方案治方案的有效率41.2%，说明艾迪注射液与化疗药物合用有增加及协同作用，可显著提高NSCLC的化疗疗效，同时可减轻气虚、阴虚，恶心呕吐，骨髓抑制，白细胞、血红蛋白、血小板下降等副作用。联合治疗后KPS评分的提高明显高于对照组，从而提高了患者的生存质量。张毅等[20]指出:艾迪注射液联合化疗用于Ⅱ期以上的肺癌患者，可显著提高由多重耐药基因 （MDR1）编码的细胞膜P-gp阳性表达的转阴率，NK 细胞、免疫球蛋白及 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显提高，转移率和恶化率降低。艾迪注射液联合放化疗治疗鼻咽癌、血液系统肿瘤、恶性胸腹腔积液效果明显，与DDP联用有效率进一步提高。潘士勇等[21]应用培美曲塞加艾迪注射液治疗老年晚期肺腺癌，结果实验组患者的化疗耐受性及生活质量均高于对照组。Sun等[15]采用艾迪注射液联合BAI辅助化疗治疗NSCLC，有效率远远高于单纯化疗组。Ma等[22]等通过大量总结实验发现，艾迪联合化疗方案有辅助治疗效果，但对生存率无明显改善。以上实验均表明艾迪注射液是一种治疗NSCLC的有效辅助性用药，临床上对于需要放化疗的肺癌患者的治疗可将放化疗联合艾迪注射液作为一线治疗方案使用。

4 使用艾迪注射液的注意事项

艾迪注射液有较好的临床安全性，刘艳丽等[23]通过对不同实验动物注射艾迪注射液后分别做急性毒性，溶血性，过敏性，肌肉和血管刺激性实验，并未发现明显全身过敏反应。目前对使用艾迪注射液出现不良反应的也有报道[24]，且以过敏反应为主，首次应用偶见患者出现面红、荨麻疹、发热等反应，个别患者有心悸、胸闷、气短、恶心等反应，严重者表现为呼吸困难、昏迷，甚至出现死亡。当前认为[25]:艾迪注射液的诸多不良反应可能与其中药本身成分以及剂量控制不当有关。君药斑蝥为天然毒素，有大毒，单用对皮肤、心脑、肝肾功能等都有严重损害，严重者甚至引起心动过速、心肾功能不全等，方中扶正制剂人参、黄芪、刺五加配合应用来遏制其毒性。同时临床用药的不规范以及患者本身的个体差异也是导致其不良反应的发生的重要因素。因此在临床上应严格按照说明书的要求配置和使用，制定出安全有效的使用剂量。

5 前景与展望

艾迪注射液配合化疗在临床上治疗肿瘤尤其是肺癌的应用已经很是广泛，但应用的同时能否找到一个合适的剂量配合小剂量化疗药物，甚至替代化疗药物，从而减少其副作用，而同样达到治疗肺癌的作用，仍待进一步研究。本文对艾迪注射液的药理作用及作用机制进行综述，希望以此为起点，寻找艾迪注射液在体内发挥抗癌作用的关键，进一步研究药物间的相互作用，探讨中药联合化疗药物治疗肺癌的最佳给药浓度及时间，以充分发挥药物的抗肿瘤作用，减少化疗的毒副作用，使癌灶得以控制或减小，达到最好的治疗效果[3]。

[1]胡作为，孙易娜，黄建华，等.肺癌合剂配合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（17）:249-254.

[2]吾麦尔江·玉素甫.中西医结合治疗肺癌52例临床疗效观察[J].中医中药，2010，17（6）:84-85.

[3]徐洁，居文政，谈恒山.艾迪注射液药理作用及临床应用研究概况[J].药学与临床研究，2012，20（1）:48-53.

[4]吴复斌.肺癌化疗周期应用艾迪注射液的疗效分析[J].健康天地，2011，4（11）:47.

[5]王继红.艾迪注射液联合GP方案治疗非小细胞肺癌的疗效观察[J].临床肺科杂志，2012，17（2）:312-313.

[6]李兆元，宁四清，易铁男，等.艾迪注射液在肺癌放疗中增效减毒作用的临床观察[J].临床肺科杂志，2013，18（2）:367-368

[7]贾丹，张苗苗，李楠，等.艾迪注射液中刺五加提取物对斑蝥素的减毒增效作用[J].苏州大学学报，2012，32（3）:343-348.

[8]潘耀振，余黎，李晓冬，等.艾迪注射液抗肿瘤作用及其对免疫功能的增强效应研究[J].时珍国医国药，2009，20（6）:1491-1493.

[9]唐斓，曾凡波，王涛，等.艾迪注射液抑制肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞凋亡的研究[J].中国药师，2006，9（3）:198-200.

[10]纪宁，朱蕙霞，季斌.艾迪注射液对肺癌细胞A549放射增敏作用的实验研究[J].实用肿瘤杂志，2010，25（1）:60-64.

[11]Vokn M，Koomaji R，Mattem J，et al.PD·ECGF，bFGF and VEGF expressionin non—small cell lung.carcinomas and their associasion with lymph nodemetastasis[J].Anticancer Res 1999，19（1）:651.

[12]李一鹏.艾迪注射液配合TP化疗方案对非小细胞肺癌患者血清VEGF的影响[D].大连医科大学，2009.

[13]刘月花，阎爱荣.艾迪注射液对晚期肺癌患者外周血淋巴细胞亚群及免疫功能的影响[J].中国药物与临床，2011，11（6）:726-728.

[14]杨民，王峻，孟丽娟，等.艾迪注射液对晚期老年非小细胞肺癌外周血CD4+CD8+调节性T细胞的影响 [J].江西中医药，2011，3（42）:25-27.

[15]Sun XF， Pei YT， Yin QW，et al.Application of Aidi injection in the bronchial artery infused neo-adjuvant chemotherapy for stage III A non-small cell lung cancer before surgical operation [J].Chin J Integr Med，2010，16（6）:537-541.

[16]Wang Q，He X，Tian J，et al.A meta analysis of aidi injection plus taxotere and cisplatin in the treatment of non-small cell lung cancer[J].Zhongguo Fei Ai Za Zhi，2010，13（11）:1027-1034.

[17]Sun XF，Pei YT，Yin QW，et al.Applicationof Aidi injection in the bronchial artery infused neo-adjuvant chemotherapy for stageⅢA non-small cell lung cancer before surgical operation[J].Chin J Integr Med，2010，16（6）:537-401.

[18]冉文华，黄朝森，王恩元，等.局限期小细胞肺癌中药维持治疗临床观察[J].重庆医科大学学报，2010，35（11）:1756-1758.

[19]张书良.艾迪注射液联合NP方案治疗非小细胞肺癌的临床观察[J].中国社区医师:医学专业，2012，14（328）:148-149.

[20]张毅.艾迪注射液临床应用进展[J].中国中医药信息杂志，2007，14（6）:91-93.

[21]潘士勇，许德兵，史兆荣，等.一线培美曲塞联合艾迪注射液治疗老年晚期肺腺癌的临床观察[J].中华保健医学杂志，201l，13（1）:8-10.

[22]Ma WH，Duan KN，Feng M，et al.Aidi Injection as an adjunct therapy for non-small cell lung cancer:a systematic review[J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao，2009，7（4）:315-24.

[23]刘艳丽，何文君，潘舒.艾迪注射液溶血性、刺激性、全身过敏性实验研究[J].中医药学报，2011，39（3）:19-22.

[24]孔永红，康红鈺.11例艾迪注射液不良反应文献分析[J].医学信息，2011，24（7）:4533-4534.

[25]胡黎川，杨秀斐，苏银法.96例肿瘤患者应用艾迪注射液的回顾性调查[J].医药导报，2012，31（3）:383-385.