台湾地区干细胞治疗的研究方向及新进展

李光申

·专家访谈·

台湾地区干细胞治疗的研究方向及新进展

李光申

［编者按］由于具有疗效良好、不良反应小、个性化等优势，细胞治疗在临床治疗领域中扮演着日益重要的角色。由生物谷主办的2014细胞治疗国际研讨会于6月20—21日在上海召开，会议以转化医学为切入点，将基础研究与临床应用相结合，邀请了国内外顶尖的细胞治疗基础研究和临床专家，针对细胞治疗伦理、细胞制品质量控制、T细胞过继免疫治疗、干细胞移植治疗、基因修饰化细胞治疗等热门议题进行讨论。干细胞治疗更成为各个国家和地区医疗机构与药厂关注的重点。针对台湾地区干细胞治疗领域的进展与政策，台湾国立阳明大学干细胞研究中心主任李光申教授接受了生物谷的采访。

干细胞治疗；中国台湾

干细胞的研究在过去的20年里取得了飞速发展。广泛的研究领域包括有效地分离培养干细胞株，诱导分化成特定的细胞类型，以及对若干不治疾病的临床试验研究，使人们对干细胞的临床应用前景充满期望，干细胞治疗更成为各个国家和地区医疗机构与药厂关注的重点［1］。欧美大多数国家对目前还处于“风险与疗效未确定”的干细胞治疗持有谨慎态度（不包括造血系统干细胞治疗），严格的医疗法规约束着这类尚未证实安全性及有效性的创新疗法应用于临床。针对台湾地区干细胞治疗领域的进展与政策，简要介绍台湾地区干细胞治疗的研究方向及新进展。

1 台湾地区在干细胞治疗领域的技术进展和产业发展状况

近2年，台湾国立阳明大学台北荣民总医院主导并与企业合作，在台湾地区完成了自体脂肪间充质干细胞治疗脑血管破裂脑卒中所造成的后遗症临床Ⅰ期试验，以及使用异体脂肪间充质干细胞治疗小脑萎缩症的临床Ⅰ期试验。这2个临床试验结果显示，不论自体或异体间充质干细胞，通过静脉输注间充质干细胞在临床上是安全的［2］。此外，在这2个临床试验中，均显示间充质干细胞经由旁分泌、抗氧化及抗炎等分子作用机制，且疗效明显。目前，已进入准备阶段，同期申报台湾卫生福利部食品药物管理署（Taiwan Food and Drug Administration，TFDA）与美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）使用异体脂肪间充质干细胞治疗小脑萎缩症的Ⅱ期临床试验。其他医院，也在进行自体周边血造血干细胞治疗慢性脑卒中，以及使用免疫细胞治疗癌症的临床试验。

整体而言，细胞治疗技术，特别是产业化这一块，近年在台湾地区的发展相当不错。主要原因之一是2008年7月台湾地区通过了《生技新药奖励发展条例》，对于得到认定的生物技术新药公司，在租税优惠以及通过公开发行股票、资本市场募资等方面都提供了力度较强的支持；另一重要原因是，在上述条例的框架之下，公立大学及研究机构的教授，可以担任生物技术新药公司的创办人、董事及成为持股10%以上的股东。这在过去是不被允许的。因此，对于科研成果的转化，特别是细胞治疗的临床应用，起到相当大的鼓励作用。

2 台湾地区与中国大陆在细胞治疗政策监管方面不同

台湾地区在2014年4月出台了《人类细胞治疗产品临床试验申请作业及审查基准》，文件明确定义申请人类细胞产品临床试验的单位必须为教学医院（相当于中国大陆的承担教学任务三级甲等医院），或具备制药资质的企业。这和中国大陆目前状况，医院由国家卫生和计划生育委员会主管，制药企业由国家食品药品监督管理局主管，有些不同。“基准”对于细胞治疗产品，不论是自体或异体细胞，其制备过程与质量控制、最终产品检验、放行标准、批次结果分析、产品安全和稳定性，均有明确定义。此外，人类细胞治疗产品的制造方法、设施、管制措施以及临床试验等必须符合《人类细胞组织优良操作规范》的良好组织规范（Good Tissue Practice，GTP）。如果人类细胞产品想要实现商品化、药品化，则细胞制备的厂房设施、设备、组织与人事、生产、质量管理、储存、运销、客户申诉及其他应遵循事项，均应符合《药物优良制造准则之西药药品优良制造规范》，即国际医药品稽查协约组织（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC／S）优良制造规范（Guide to Good Manufacturing Practice，GMP），并应于药品查验登记阶段，依照药品生产的流程向TFDA提出GMP检查申请。TFDA现今已获准加入PIC／S GMP，具有对药品生产商按照PIC／SGMP标准进行审查核准资质。故要求细胞治疗产品的生产制备，均需遵循PIC／SGMP规定。PIC／SGMP与GMP相比，在洁净等级、不同作业区域的独立性、质量控制管理及软件管理等方面要求更为严格，对生物药品也增加了很多规范。所以，对细胞制备要求，较为中国大陆更加严格。例如，荣民总医院开展的上述2项临床试验，其提供的自体和异体间充质干细胞，都必须严格依照GTP及PIC／SGMP标准来生产制备。

相对于中国大陆而言，台湾地区对异体干细胞的临床应用相对宽松一点，而对自体干细胞的应用则较为严格一些。一般而言，TFDA的态度是，无论对待自体或异体细胞治疗产品的临床试验，申请项目的审查标准基本一致。

3 台湾地区干细胞治疗的研究方向及新进展

目前，台湾国立阳明大学干细胞研究中心有接近40人的研究团队。在基础研究方面，主要着重于干细胞在三维空间中的生长及分化特性，以及生物物理效应对干细胞的影响。在过去的10年，国立阳明大学干细胞研究中心在许多国际知名杂志，如Nature Cell Biology、PNAS、Gastroenterology、Hepatology、Blood、Stem Cells、Cancer Research、Journal of Bone and Mineral Research、Nucleic Acid Research及Biomaterials，发表了多篇原创论文。在临床应用方面，作为临床骨科教授及医务工作者，退行性膝关节炎是临床试验的重点疾病［3-5］。此外，应用异体脂肪间充质干细胞治疗肝脏衰竭的临床试验亦将在近期内开展［6］。

4 干细胞技术存在的难点及建议

目前，干细胞要广泛用于临床治疗，最大的问题是作为生物药品，进行工业化、标准化、成批量生产时成本较高，使得细胞治疗成为一项较昂贵的医疗技术，尚无法普及。为解决这个问题，异体细胞的标准化生产模式和干细胞的自动化生产应该是未来的重要发展方向。唯有如此，才能造福更多病患。

［1］Singh J，Khan WS.Bonemarrow derived stem cells in trauma and orthopaedics：a review of the current trend［J］.Curr Stem Cell Res Ther，2014［Epub ahead of print］.

［2］Liu YS，Lee OK.In search of the pivot point of mechanotransduction：mechanosensing of stem cells［J］.Cell Transplant，2014，23（1）：1-11.

［3］Cheng MT，Liu CL，Chen TH，et al.Optimization of culture conditions for stem cells derived from human anterior cruciate ligament and bonemarrow［J］.Cell Transplant，2014，23（7）：791-803.

［4］Kuo TK，Ho JH，Lee OK.Mesenchymal stem cell therapy for nonmusculoskeletal diseases：emerging applications［J］. Cell Transplant，2009，18（9）：1013-1028.

［5］Cheng MT，Liu CL，Chen TH，etal.Comparison of potentials between stem cells isolated from human anterior cruciate ligament and bone marrow for ligament tissue engineering［J］.Tissue Eng Part A，2010，16（7）：2237-2253.

［6］Jiang WC，Cheng YH，Yen MH，et al.Cryo-chemical decellularization of the whole liver for mesenchymal stem cells-based functionalhepatic tissue engineering［J］.Biomaterials，2014，35（11）：3607-3617.

李光申教授简介

李光申，博士，国立阳明大学干细胞研究中心主任及临床医学研究所教授，台北荣民总医院骨科部教授；在微创膝髋关节手术及微创骨折手术特别是微创全膝手术颇负盛名，亦专精于骨质疏松症的治疗；从事干细胞及组织工程学研究，并在阳明大学建立了干细胞研究中心，研究团队在间充质干细胞及诱导式多能性干细胞分化为肝脏细胞的技术方面有重大突破；获2004年美国骨科研究会青年研究者奖（New Investigator Recognition Award）；担任4种外文期刊的主编及编委。

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A

2095-3097（2014）04-0207-02

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.04.004

2014-07-10 本文编辑：张在文）

11221中国台湾台北，国立阳明大学干细胞研究中心（李光申）