二甲双胍及甘精胰岛素联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病疗效观察

姚智超　王镁　于世家

[摘要] 目的 观察探讨二甲双胍及甘精胰岛素基础上联合利拉鲁肽对2型糖尿病（T2DM）患者的疗效和安全性。方法 选取我医院超重或肥胖，应用二甲双胍及甘精胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合利拉鲁肽，观察比较治疗前后的空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、体重指数（BMI）、联合用药影响、不良反应及低血糖发生事件。结果 治疗后的FBG、 2hPBG、HbA1C、BMI与治疗前比较均明显降低（P<0.01），具有统计学意义；治疗期间出现不良反应于短期内完全缓解；无患者出现低血糖事件。结论 利拉鲁肽可有效控制血糖，减轻体重，不良反应轻，极少发生低血糖事件，是一种安全可靠、有效的治疗T2DM的药物。

[关键词] 利拉鲁肽：2型糖尿病：甘精胰岛素：二甲双胍

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）01-0058-03

肥胖是2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱和动脉粥样硬化的高度危险因素[1]。临床中发现，很多常规降糖药物具有低血糖风险和体质量增加等不良反应，并且很少具有可以直接改善患者胰岛B细胞功能的作用。利拉鲁肽是一种有效的新型抗糖尿病药物，不仅可有效降低血糖，而且具有低血糖风险小及减轻体重的特点[2]。我们采用二甲双胍及甘精胰岛素基础上联合利拉鲁肽治疗超重或肥胖的2型糖尿病患者，以观察其临床疗效及安全性。

1资料与方法

1.1一般资料

选择辽宁中医药大学附属医院内分泌科2012年2月～2013年1月住院超重或肥胖，应用二甲双胍联合甘精胰岛素血糖控制不佳的2型糖尿病患者。纳入标准：30～75岁；体重指数（BMI）≥25 kg/m2，体重在过去3个月基本保持不变；空腹血糖≥6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。排除标准：近3个月改变治疗方案；糖尿病急性并发症、有甲状腺髓样癌家族史及胰腺炎病史；有甲状腺疾病；慢性肾功能不全；充血性心力衰竭（NYHA分级Ⅲ以上）；孕妇及哺乳期妇女；近期服用减肥药者。试验者用药前告知用药的相关危险，患者同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1方法 本研究采用自身对照的方法，为期12周。所有患者在维持原有降糖方案基础上联合利拉鲁肽，其注射剂量从0.6 mg/d起始，根据患者血糖及胃肠道反应耐受情况调整剂量到1.2 mg/d或至1.8 mg/d，根据全天4点血糖情况首先停用或减量甘精胰岛素。4周进行电话随访，12周时于我院门诊复查糖化血红蛋白（HbA1c）。观察期间维持原降压、调脂方案，饮食运动规律。

1.2.2检测指标 所有入选患者基线和1周、4周、12周时测量体重；生化指标：HbA1c、空腹血糖和早餐后2 h血糖。住院期间每天监测空腹、三餐后2 h血糖，出院后每周至少监测1天完整的4段血糖，测量体重。治疗期间记录不良事件。

1.3 统计学方法

采用SPSS16.0软件包进行处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料采用构成比进行统计描述，体重治疗前、后的变化符合正态分布采用配对t检验，血糖、HbA1c、BMI治疗前后的变化不符合正态分布采用Wilcoxon符号秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 纳入病例基线情况

34例患者中男25例，女9例；超重者8例，肥胖者26例。平均年龄（49.62±13.06）岁；身高（170.85±11.40）cm；体重（88.62±14.53）kg；BMI（30.01±3.00）kg/m2；病程1～25年，平均（7.88±6.47）年；平均HbA1c （8.52±1.22）%。

2.2对血糖和糖化血红蛋白的影响

患者利拉鲁肽干预3天、4周、12周空腹及餐后血糖较基线均明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。3 d时空腹血糖及餐后2 h血糖开始下降；治疗前4周餐后血糖下降较明显，由（11.70±3.53）mmol/L下降至（8.82±1.83）mmol/L；12周时空腹血糖下降明显，由（8.44±2.07）mmol/L下降至（6.48±1.19）mmol/L。12周时检测HbA1c者20例，HbA1c<7%占65%，较基线下降（1.88±0.29）%。见表1。

2.3对体重的影响

利拉鲁肽干预治疗12周，共33例出现不同程度的体重下降，平均下降（5.03±2.73）kg，17例体重下降>5%，占体重下降人数的51.5%。1周时19例患者出现体重下降；治疗前4周体重下降较明显，下降幅度0.5～12 kg，平均下降（4.52±2.63）kg，体重较1周持续下降人数16例，新增体重下降人数12例；5～12周体重平均下降（0.93±0.99）kg，体重较4周继续下降人数19例，新增体重下降人数2例，5～12周体重继续下降人数及新增体重下降者均较前4周明显减少。

表1 基线及利拉鲁肽治疗12周时患者血糖和体重相关指标比较（x±s）

■

注：FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；BMI：体重指数

2.4 对联合用药的影响

12周随访时9例停用二甲双胍及甘精胰岛素，占26.5%；6例停用甘精胰岛素，占17.6%；16例胰岛素减量，占47.1%，减量2～20 U，平均（7.50±6.10）U，其中12例在4周内减量，减量2～20 U，平均（8.67±6.63）U。3例患者联合用药无变化。

2.5安全性

34例患者中，无患者出现低血糖。出现不良反应者17例，占50%，其中，厌食12例，持续3～20日；恶心3例，为持续1～4 d的轻度恶心，未见呕吐患者；腹泻3例，持续1～2 d，最多5次/d；无患者因不良反应脱落。endprint

3讨论

体重增加是传统降糖药物治疗2型糖尿病过程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖达标的主要障碍[3]。GLP-1以葡萄糖依赖形式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放[4]从而控制血糖，还可作用于胃肠道、心脏及中枢等系统，作用于胃肠道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，从而诱发饱腹感。作用于中枢神经系统可抑制食欲，减少摄食，从而减轻体重[5]。

英国前瞻性糖尿病研究证实，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并发病的风险下降37%，糖尿病相关死亡风险下降21%[6]。本研究中，糖化血红蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次验证利拉鲁肽控制血糖的有效性。患者应用利拉鲁肽3 h空腹及餐后2 h血糖开始下降，4周及12周可见其继续下降，且在停用及减量胰岛素后。餐后2 h血糖于4周内下降明显，空腹血糖则于12周下降明显。

胰岛素作为传统的降糖药物具有增加体重等副作用。本研究中，虽然应用利拉肽鲁肽同时联合甘精胰岛素，仍可见患者体重明显降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者体重下降>5%。而且体重下降于4周内最为明显，而此时无患者停用胰岛素，证明患者体重下降与停用胰岛素无明显相关，为利拉鲁肽的减重作用。甚至与Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比较体重下降更加明显。分析原因可能与两项研究的选择人群有关，本研究组患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明显高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍显示了利拉鲁肽减重作用。

本研究中，联合利拉鲁肽治疗12周，31例患者出现不同程度的联合药物减量及药物停用，仅3例患者无联合用药变化，其中2例患者高龄，且病程较长（分别为11、25年），余1例患者考虑与饮食不节制相关。

在利拉鲁肽的副作用中，胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻是最常出现的不良反应。但大多数的不良反应是一过性的，发生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出现厌食，为最常见的不良反应，症状于4周内完全缓解。恶心、腹泻，均占8.8%，于应用的初期出现，症状轻微，于1周内完全缓解。无患者因不良反应脱落。无低血糖事件发生。因患者及时减量及停用胰岛素，且利拉鲁肽是以葡萄糖依赖形式刺激胰岛素分泌，在控制血糖同时并不增加低血糖发生的风险，显示了其良好的安全性。

综上所述，利拉鲁肽用于治疗T2DM能够有效控制血糖，减轻体重，不良反应轻，极少发生低血糖事件。但本研究样本量较少，观察时间尚短，在后续试验中将进一步扩大样本量，延长观察时间，评估利拉鲁肽的远期疗效。

[参考文献]

[1] Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J]. Nature，2006， 444：875-880.

[2] 潘长玉. 2型糖尿病早期应用利拉鲁肽的益处[J]. 中华内分泌代谢杂志，2012，28（4）：1-4.

[3] UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）[J]. Lancet，1998，352：837-853.

[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

[5] Bu-Hamdah R，Rabiee A，Meneilly GS，et al. Clinical review：the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J]. J Clin Endoerinol Metab， 2009， 94：1843-1852.

[6] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes（UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

（收稿日期：2013-10-11）endprint

3讨论

体重增加是传统降糖药物治疗2型糖尿病过程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖达标的主要障碍[3]。GLP-1以葡萄糖依赖形式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放[4]从而控制血糖，还可作用于胃肠道、心脏及中枢等系统，作用于胃肠道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，从而诱发饱腹感。作用于中枢神经系统可抑制食欲，减少摄食，从而减轻体重[5]。

英国前瞻性糖尿病研究证实，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并发病的风险下降37%，糖尿病相关死亡风险下降21%[6]。本研究中，糖化血红蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次验证利拉鲁肽控制血糖的有效性。患者应用利拉鲁肽3 h空腹及餐后2 h血糖开始下降，4周及12周可见其继续下降，且在停用及减量胰岛素后。餐后2 h血糖于4周内下降明显，空腹血糖则于12周下降明显。

胰岛素作为传统的降糖药物具有增加体重等副作用。本研究中，虽然应用利拉肽鲁肽同时联合甘精胰岛素，仍可见患者体重明显降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者体重下降>5%。而且体重下降于4周内最为明显，而此时无患者停用胰岛素，证明患者体重下降与停用胰岛素无明显相关，为利拉鲁肽的减重作用。甚至与Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比较体重下降更加明显。分析原因可能与两项研究的选择人群有关，本研究组患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明显高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍显示了利拉鲁肽减重作用。

本研究中，联合利拉鲁肽治疗12周，31例患者出现不同程度的联合药物减量及药物停用，仅3例患者无联合用药变化，其中2例患者高龄，且病程较长（分别为11、25年），余1例患者考虑与饮食不节制相关。

在利拉鲁肽的副作用中，胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻是最常出现的不良反应。但大多数的不良反应是一过性的，发生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出现厌食，为最常见的不良反应，症状于4周内完全缓解。恶心、腹泻，均占8.8%，于应用的初期出现，症状轻微，于1周内完全缓解。无患者因不良反应脱落。无低血糖事件发生。因患者及时减量及停用胰岛素，且利拉鲁肽是以葡萄糖依赖形式刺激胰岛素分泌，在控制血糖同时并不增加低血糖发生的风险，显示了其良好的安全性。

综上所述，利拉鲁肽用于治疗T2DM能够有效控制血糖，减轻体重，不良反应轻，极少发生低血糖事件。但本研究样本量较少，观察时间尚短，在后续试验中将进一步扩大样本量，延长观察时间，评估利拉鲁肽的远期疗效。

[参考文献]

[1] Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J]. Nature，2006， 444：875-880.

[2] 潘长玉. 2型糖尿病早期应用利拉鲁肽的益处[J]. 中华内分泌代谢杂志，2012，28（4）：1-4.

[3] UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）[J]. Lancet，1998，352：837-853.

[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

[5] Bu-Hamdah R，Rabiee A，Meneilly GS，et al. Clinical review：the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J]. J Clin Endoerinol Metab， 2009， 94：1843-1852.

[6] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes（UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

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3讨论

体重增加是传统降糖药物治疗2型糖尿病过程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖达标的主要障碍[3]。GLP-1以葡萄糖依赖形式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放[4]从而控制血糖，还可作用于胃肠道、心脏及中枢等系统，作用于胃肠道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，从而诱发饱腹感。作用于中枢神经系统可抑制食欲，减少摄食，从而减轻体重[5]。

英国前瞻性糖尿病研究证实，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并发病的风险下降37%，糖尿病相关死亡风险下降21%[6]。本研究中，糖化血红蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次验证利拉鲁肽控制血糖的有效性。患者应用利拉鲁肽3 h空腹及餐后2 h血糖开始下降，4周及12周可见其继续下降，且在停用及减量胰岛素后。餐后2 h血糖于4周内下降明显，空腹血糖则于12周下降明显。

胰岛素作为传统的降糖药物具有增加体重等副作用。本研究中，虽然应用利拉肽鲁肽同时联合甘精胰岛素，仍可见患者体重明显降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者体重下降>5%。而且体重下降于4周内最为明显，而此时无患者停用胰岛素，证明患者体重下降与停用胰岛素无明显相关，为利拉鲁肽的减重作用。甚至与Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比较体重下降更加明显。分析原因可能与两项研究的选择人群有关，本研究组患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明显高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍显示了利拉鲁肽减重作用。

本研究中，联合利拉鲁肽治疗12周，31例患者出现不同程度的联合药物减量及药物停用，仅3例患者无联合用药变化，其中2例患者高龄，且病程较长（分别为11、25年），余1例患者考虑与饮食不节制相关。

在利拉鲁肽的副作用中，胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻是最常出现的不良反应。但大多数的不良反应是一过性的，发生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出现厌食，为最常见的不良反应，症状于4周内完全缓解。恶心、腹泻，均占8.8%，于应用的初期出现，症状轻微，于1周内完全缓解。无患者因不良反应脱落。无低血糖事件发生。因患者及时减量及停用胰岛素，且利拉鲁肽是以葡萄糖依赖形式刺激胰岛素分泌，在控制血糖同时并不增加低血糖发生的风险，显示了其良好的安全性。

综上所述，利拉鲁肽用于治疗T2DM能够有效控制血糖，减轻体重，不良反应轻，极少发生低血糖事件。但本研究样本量较少，观察时间尚短，在后续试验中将进一步扩大样本量，延长观察时间，评估利拉鲁肽的远期疗效。

[参考文献]

[1] Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J]. Nature，2006， 444：875-880.

[2] 潘长玉. 2型糖尿病早期应用利拉鲁肽的益处[J]. 中华内分泌代谢杂志，2012，28（4）：1-4.

[3] UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）[J]. Lancet，1998，352：837-853.

[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

[5] Bu-Hamdah R，Rabiee A，Meneilly GS，et al. Clinical review：the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J]. J Clin Endoerinol Metab， 2009， 94：1843-1852.

[6] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes（UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

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