代谢综合征与三阴性乳腺癌关系的研究进展

田 垚 王 毅 朱科云 汪百川 曹旭晨

代谢综合征与三阴性乳腺癌关系的研究进展

田 垚 王 毅 朱科云 汪百川 曹旭晨△

代谢综合征（MS）、乳腺癌是女性常见疾病，三阴性乳腺癌（TNBCs）是近年来备受关注的乳腺癌的一个类型。MS的重要组分向心性肥胖、高血糖、高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）增加了TNBCs的患病风险。MS的常见生物标志物胰岛素、脂联素和瘦素等在乳腺癌特别是TNBCs的发生发展中起到重要作用。胰岛素样生长因子-ⅡmRNA结合蛋白3(IMP3)是一种癌胚蛋白，可能是TNBCs浸润性癌新的生物标志物。本文对MS与TNBCs关系的研究进展进行综述。

代谢综合征X；乳腺肿瘤；胰岛素；瘦素；脂联素；胰岛素样生长因子-Ⅱ；综述；三阴性乳腺癌

随着人们生活节奏和生活方式的改变，代谢综合征（MS）已成为危害人类健康的重要疾病群。Zhou等[1]报道MS在成人（≥20岁）中的发生率达19.5％，在女性中的发生率达18％，其快速增长导致心脑血管病大大增加。乳腺癌是中老年女性的常见疾病，其发生率为32.43/10万[2]，其中三阴性乳腺癌（TNBCs）占12％～24％。TNBCs近年来备受学者关注，临床研究表明大多数TNBCs患者患有MS，MS部分相关指标对TNBCs具有直接影响[3]。探讨MS各组分和细胞内及细胞间信号对TNBCs的影响，有助于TNBCs防控，本文就MS 与TNBCs发生发展的关系进展综述如下。

1 MS与TNBCs

TNBCs是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均阴性的一种特殊类型的乳腺癌，其生物学特性与基底细胞样型乳腺癌相似，但二者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，偏差可达30％。TNBCs侵袭性、肿瘤大小及组织学分级均高于其他乳腺肿瘤的平均值，患者无病生存率较低且预后较差，目前尚缺乏针对性治疗手段[4]。

MS也称抗胰岛素综合征，是多种代谢成分异常聚集的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，其主要包括腹部肥胖（向心性肥胖）、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症和高密度脂蛋白胆固醇降低（低HDL-C），是心脑血管病发病的主要危险因素[5]。此外，MS也是乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌和前列腺癌等多种癌症发生的危险因素，但目前MS影响癌症发生的具体机制尚不明确，普遍认为是多因素互相干预所致，包括慢性炎症状态下循环中肿瘤相关标志物（如瘦素、白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α等）含量升高，高胰岛素血症下胰岛素样生长因子（IGF）-Ⅰ的生物可利用浓度增加，饮食摄入精制碳水化合物和饱和脂肪酸的增加，遗传易患性以及循环内源性雌激素的增加等[6]。

MS国内外的诊断标准不完全一样，我国目前主要采用2007年中国成人血脂异常防治指南关于MS的定义修订和2005年国际糖尿病联盟（IDF）建议，国外多采用美国国家胆固醇教育计划（2005NCEP/ATP3）和美国临床内分泌学家协会（AACE2003）的定义。一项对176例乳腺癌患者的调查报告显示，在使用2005NCEP/ATP3评估标准时，TNBCs与非TNBCs患者MS的患病率分别为58％和37％；使用AACE2003标准时，TNBCs与非TNBCs患者MS的患病率分别为52％和34％，均提示MS与TNBCs的患病率密切相关[3]。

2 MS各组分与TNBCs的关系

2.1 糖尿病与TNBCs 美国一项大规模前瞻性研究表明，2型糖尿病（T2DM）可增加绝经后妇女患乳腺癌的风险，并发现该效应独立于年龄、肥胖以及生育因素[7]。T2DM及胰岛素抵抗与乳腺癌发病率的升高有关，T2DM女性患者比非糖尿病患者患乳腺癌的风险高20％，然而有关T2DM与TNBCs的相关研究较少，近期研究表明，在TNBCs中T2DM的患病率与乳腺癌其他亚型相比无明显差异，并且T2DM不会影响TNBCs患者的预后[8]。

2.2 高血压及血脂异常与TNBCs 近年来，高血压及血脂异常与乳腺癌患病风险关系的流行病学研究较多。Kitahara 等[9]在对1 189 719例韩国人所有癌症发病率的统计中发现，总胆固醇升高与妇女患乳腺癌的风险呈正相关。高血压患者多伴有向心性肥胖、糖尿病及低脂联素水平，目前有较多研究认为高血压可轻度增加乳腺癌的患病风险。有研究显示其可使妇女患乳腺癌的风险增加23％，然而在调整体质指数（BMI）等干扰因素后，乳腺癌患病风险的升高并不显著。故高血压是否可导致乳腺癌患病风险的升高仍需大样本前瞻性研究进一步证实。此外，有研究表明，高血糖、高甘油三酯血症及低HDL-C组TNBCs的发病率与对照组差异具有统计学意义，提示高血糖、高甘油三酯血症及低HDL-C可能与TNBCs发病相关[3]。但目前尚少见报道说明高血压与TNBCs患病直接相关。

2.3 肥胖与TNBCs 肥胖可使绝经后妇女患乳腺癌的风险增加，减轻体质量可降低此风险，而绝经期前妇女患乳腺癌的风险与BMI呈负相关。研究表明，TNBCs患者中约有50％为肥胖者（BMI≥30 kg/m2），而非TNBCs患者中肥胖者只占36％，提示肥胖与TNBCs发病有关[10]。一项针对种族与TBNCs预后的研究表明，TNBCs患者中BMI较高者的5年无病生存率低于BMI较低者，而复发率则高于BMI较低者，提示肥胖与TNBCs预后不良有关[11]。

3 MS相关指标与TNBCs的关系

3.1 胰岛素与TNBCs 胰岛素可直接促进TNBCs肿瘤的生长，并与TNBCs的预后相关。研究表明，胰岛素、血清葡萄糖水平与乳腺癌死亡率呈正相关，胰岛素源分泌标志物血清C肽浓度的增加可使乳腺癌死亡风险升高35％，提示高血糖症和高胰岛素血症与乳腺癌患者预后不良有关[12]。胰岛素可减少球蛋白与IGF-Ⅰ结合，并增加血液中睾酮、雌激素及IGF的浓度，其中胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）在TNBCs中高表达，其可通过SPHK1信号通路介导，增强表皮生长因子受体（EGFR）信号转导，进而促进TNBCs细胞生长，此外，抑制EGFR及SPHK1的表达也可能会对TNBCs的治疗有所作用[13]。胰岛素还可抑制性激素结合球蛋白（SHBG）的产生，并提高IGF-Ⅰ在血液中的水平，IGF-Ⅰ具有较强的促有丝分裂和抗凋亡作用，其过度表达能显著促进肿瘤生长[14]。研究表明，IGF受体在TNBCs的7个细胞系中均有所表达，其表达水平与在其他乳腺癌亚型中类似[15]。体外研究表明，二甲双胍可抑制TNBCs细胞的增殖；在小鼠体内实验表明，注射TNBCs细胞前加入二甲双胍，可明显降低TNBCs的发病率[16]。然而，二甲双胍抑制肿瘤生长的具体机制尚不明确，其可能仅作为一般生长抑制剂，具有降低血清胰岛素水平的作用或者可直接降低体质量。胰岛素以及C肽浓度的升高是否为患TNBCs的危险因素仍有待进一步研究。

3.2 瘦素与TNBCs 瘦素主要由脂肪组织合成分泌，是肥胖基因的产物，较高的瘦素循环水平与肥胖症有关。MS患者瘦素水平增高。研究表明，瘦素与乳腺癌的患病风险呈正相关，脂肪细胞中瘦素mRNA的表达与其在肿瘤细胞中的表达类似，乳腺上皮细胞中瘦素过表达可通过细胞增殖途径（MAPK、STAT3及cyclinD1途径）、血管生成[血管内皮生长因子（VEGF）]、细胞凋亡（p53及caspase9凋亡因子）、细胞周期调控（p21蛋白）及细胞存活（AKT）等机制促使肿瘤的发生[17]。Saxena等[18]通过TNBCs细胞系实验证明，瘦素可直接提高IGF-Ⅰ受体的活性，而IGF-Ⅰ也可通过磷酸化提高瘦素受体的活性，瘦素与IGF-Ⅰ间的互惠作用可使EGFR表达上调，进而促使TNBCs细胞增殖并发生迁移。此外，约70％的TNBCs过度表达EGFR，在已加入瘦素和IGF-Ⅰ的乳腺癌细胞株中加入EGFR抑制剂后发现，乳腺癌细胞的侵袭性受到抑制，提示EGFR抑制剂可能在治疗TNBCs中发挥作用。在测试EGFR抑制剂对TNBCs治疗功效的试验中，使用西妥昔单抗与伊沙匹隆、顺铂、卡铂或紫杉醇等联合用药方案，12例转移性TNBCs患者每周应用紫杉醇与西妥昔单抗联合方案或多西他赛与西妥昔单抗联合方案，随访的11例中有9例表现出乳腺肿瘤转移性降低，进一步提示EGFR抑制剂可对TNBCs的治疗产生作用[19]。正常机体必须保持瘦素和脂联素水平平衡，以维持细胞和组织间稳态。

3.3 脂联素与TNBCs 脂联素是由脂肪组织分泌的蛋白质，其表达水平与肥胖呈负相关，可通过抑制雌二醇对乳腺癌细胞的刺激发挥抗癌作用。MS患者脂联素水平降低。研究表明，在绝经后未应用雌激素治疗、低血雌二醇浓度的亚组中，脂联素水平与乳腺癌的患病风险呈负相关，在控制BMI的情况下，女性体内脂联素浓度的增加可有效降低乳腺癌的患病风险[20]。低脂联素水平与乳腺癌发生之间的具体作用机制可能包括：与胰岛素、瘦素间相互作用；抑制巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α的活性；与成纤维细胞生长因子及血小板衍生生长因子-β多肽相结合；抑制核因子κB活性；加速血管的生成。Oh等[21]研究发现，脂联素可在ER-、PR-乳腺肿瘤中发挥作用，而在ER+、PR+乳腺肿瘤中却不能发挥作用，提示脂联素与TNBCs相关。脂联素可在ER-乳腺癌细胞株中表现出抗细胞增殖作用，而其是否能够诱导乳腺癌细胞凋亡，可能与特定的乳腺癌细胞株及脂联素持续作用的时间有关。然而，另有研究表明，脂联素的表达水平与TNBCs的预后无关，其在乳腺癌包括TNBCs中的作用仍有待研究[22]。

多种信号转导途径可将MS与乳腺癌联系起来，包括IGF、瘦素、脂联素及血管发生过氧化物酶体增殖物激活受体等[20]。TNBCs具有特定的信号转导途径，包括VEGF、蛋白酶、Hedgehog以及Notch信号通路等。从分子水平了解MS 对TNBCs细胞内及细胞间信号的影响十分重要。近期发现了新的TNBCs浸润性癌生物标志物，IGF-ⅡmRNA结合蛋白3(IMP3)，是一种癌胚蛋白，其表达与肿瘤侵袭性增强和总生存率降低有关，IMP3的表达受雌激素受体β（ERβ）及其配体3βA-二醇调控，EGFR可诱导IMP3转录表达，而ERβ可抑制EGFR的转录作用。在TNBCs中，ERβ表达阴性，EGFR的表达增高，使TNBCs表现出侵袭性强预后较差的特性[23]。

目前，对TNBCs的研究相比于其他乳腺癌亚型仍较少，但越来越多的研究表明MS及其各组分与TNBCs的发生及预后有关，改变生活方式包括控制饮食、增加微量元素的摄入、减少饮酒及进行适度的体力活动，对控制MS及降低TNBCs发病率和复发风险具有重要作用[24]。

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（2014-05-29收稿 2014-06-16修回）

（本文编辑 陈丽洁）

Research Progress on the Relationship between Metabolic Syndrome and Triple-Negative Breast Cancer

TIAN Yao,WANG Yi,ZHU Keyun,WANG Baichuan,CAO Xuchen△
Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin Medical University, Tianjin 300060,China
△

E-mail：cxc@medmail.com.cn

Metabolic syndrome(MS)and breast cancer are common diseases of women.Triple negative breast cancer (TNBCs)is one type of breast cancer,which is of much attention in recent years.Important components of MS include central obesity,high blood sugar,high triglycerides and low level of high-density lipoprotein(HDL-C),which increased the incidence risk of TNBCs.Common biomarkers of MS including insulin,adiponectin and leptin play an important role in the occurrence and development of breast cancer,especially TNBCs.Insulin-like growth factor-IImRNA binding protein 3(IMP3, an oncofetal protein)may be TNBCs’new invasive cancer biomarkers.In this paper,the research progress on the relationship between MS and TNBCs is reviewed.

metabolic syndrome X;breast neoplasms;insulin;leptin;adiponectin;insulin-like growth factorⅡ; review;triple-negative breast cancers

R737.9

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.030

天津医科大学肿瘤医院，国家肿瘤临床医学研究中心；天津市“肿瘤防治”重点实验室；乳腺癌防治教育部重点实验室（邮编300060）

△通讯作者 E-mail：cxc@medmail.com.cn