老年性轻度认知功能损害研究进展

蒋艳艳，聂志余，李云霞

(同济大学附属同济医院神经内科，上海 200065)

随着人类生活水平的提供、医疗卫生的发展，世界人口老龄化的加速，老年性痴呆的患病率也日益上升，成为西方发达国家继心脏病、癌症、脑卒中后的第四位死因，并已引起人们的关注［1］。轻度认知功能损害(mild cognitive impairment，MCI)是痴呆的早期阶段，介于正常老化和痴呆之间的一种过渡阶段，可视为 Alzheimer病(Alzheimer's disease，AD)的高危因素。目前，国内外没有对AD的有效治疗手段，为研究痴呆的临床演变过程，提高对AD的早期诊断率，争取AD早期干预时间，故积极对MCI这一特殊阶段人群进行研究是必要的。该文对MCI流行病学、概念、分型、患病率、转归、危险因素及诊断手段研究现状综述如下。

1MCI流行病学

据研究显示正常老人和MCI患者每年分别约以1% ～2%和10% ～15%的速度发展为AD，故MCI发展为AD的危险比正常老年人高，大约是10倍［2］。老年人中 MCI的患病率处于较高水平，为12% ～18%，且研究发现MCI患者发展为AD的比率，1年内约有10% ～15%、2年内40%、3年内20% ～53%，4 ～5 年内55%［3］。Morris等［4］对一群社区MCI的老年人进行了9年余的随访，第5年发生AD的患者占60.5%，而在9.5年时发生率为100%，尸检发现25例患者中有96%的患者发生痴呆神经病理改变，84%的患者具有AD特点。殷淑琴等［5］对湖州地区2 164名老年人调查中发现MCI的患病率为14.33%。当然，不同国家和地区，由于不同社会文化背景、研究单位及调查工具等原因，获得MCI的患病率的数据存在较大的差异。

2 MCI概念与分型、患病率及转归

2.1 MCI概念的形成

最早自Kral［6］在1962年提出良性老年健忘症后，为描述其特点不同研究者曾提出多种概念和术语，但由于缺乏操作性强的诊断标准，故很少得到公认。目前，研究中多采用2001年Petersen等［7］遗忘性轻度认知损害(Amnestic Mild Cognitive Impairment，a-MCI)的标准:有记忆损害的主诉，相关检查对证实;记忆损害超过其相应年龄与教育的期望值;日常生活行为(activities of daily living，ADL)正常;总体认知功能正常;未达到痴呆程度。MCI痴呆的转型类型主要是AD，且a-MCI与AD的关系非常紧密［8］，故a-MCI在研究中常称为“临床早期AD”。

2.2 MCI不同亚型的分型及患病率、转归

以认知特征为基础进行分型，适合大样本流行病学调查研究，有利于MCI的病因确定，可减少调查时间及失访率。

2.2.1 Lopez 等［9］分型标准 分为遗忘型(MCIAT)和多认知领域损伤型(MCI-MCDT)，患病率分别是6%和16%，各型MCI均进行每年一次的神经心理学测试。

2.2.2 DiCarlo 等［10］分型标准 以 MCI确诊为基础，分为3型:遗忘型、非遗忘单领域型和多领域型，患病率分别为 7.0%、7.8%和 1.3%。

2.2.3 Petersen［11］与 Busse 等［12］的分型标准 认知功能障碍程度超过其相应年龄的正常水平，ADL正常，未达痴呆诊断标准。分4种亚型及患病率:遗忘型-单领域(4.5%)、非遗忘型-单领域(7.2%)、遗忘型-多领域 (5.5%)和非遗忘型-多领域(2.1%)。当前分型标准严宽不一，国内对此方面亦是研究并不多，但均体现出以认知功能作为标准的趋势。

2.2.4 不同亚型的转归 研究显示:MCI具有异质性及不稳定性，不同的亚型，可出现不同结局。比如，Larrieu等［13］随访社区≥65岁的老人发现，虽有6%的患者保持MCI状态，但仍有年率为8.3%的患者转化为AD，且超过40%的患者可恢复正常。有研究［7］表示具有异质性群体的MCI患者有多种类型及不同转归，多领域认知功能受损的MCI可恢复成正常老化，但多数发展为AD、血管性痴呆，而a-MCI易发展为AD，非遗忘型单领域的MCI可能和血管性痴呆、AD或早期进行性痴呆、额颞叶痴呆、Lewy小体痴呆有关。Forlenza等［14］研究示遗忘型或非遗忘型的单领域型MCI恢复到正常认知状态的发生率分别为22.5%和21%，而遗忘型-多领域MCI转化为AD达85%，不易恢复到认知正常水平，这组数据似乎符合“大脑储备”假说，即“储备”失代偿或耗竭时，可加速病程，认知功能明显下降。Inge等［15］研究示认知功能下降速度不能被再学习所减慢时，则提示脑内认知储备量不足，监测认知储备量可较早发现MCI是否保持相对稳定或向AD转化，故早期鉴别伴记忆障碍的多领域型MCI患者及尽早对其干预将是一个重要的战略措施。

2.3 MCI危险因素

经国内汤哲等［16］对北京市大样本研究示体力工作为主的老年人MCI患病率高于脑力工作者，年龄、地区及教育水平对MCI患病率有独立影响意义。黄若燕等［17］对广州市大样本研究示女性、有脑血管病史是MCI的易感因素。其他因素包括社会心理状况、身体基础疾病、吸烟与饮酒等不良的生活方式均能影响MCI的患病率［18］，所以综合国内外大量研究提示拥有一个良好的社会心理生物模式的生存环境对控制MCI应该可以起到重要作用。

3 诊断技术新进展

3.1 MCI神经生物学指标

3.1.1 生物学方面 Tang等［19］研究示 MCI患者的脑脊液 Tau蛋白增高而 Aβ(Aβ42)水平减低。Lew等［20］对327例MCI患者的 Tau和Aβ随访结果与痴呆患者类似。Tau蛋白磷酸化和Aβ增加对于早期诊断AD具有特异性，其中脑脊液Tau蛋白的增高被视为MCI转化成痴呆的预测性生物学指标之一。由于神经元变性过程中胆固醇转化为24S-羟基胆固醇的过程会加速，Papassotiropoulos等［21］发现早期AD和MCI患者脑脊液中24S-羟基胆固醇水平升高，故24S-羟基胆固醇对认知障碍的诊断有一定意义。Borroni等［22］对血小板中淀粉样前体蛋白进行2年的随访，发现其对诊断MCI及预测MCI的转归有一定的意义。故Aβ神经毒性和Tau蛋白磷酸化是AD病程中的两个重要病理变化，其他包括:性激素、氧化因子、神经生长因子(NGF)等对MCI的预测、发病均有一定意义。

3.1.2 遗传学方面 Caselli等［23］研究也提示，apoE4基因型的MCI患者有向痴呆进展的危险性。Petersen等［24］认为apoE4基因型MCI患者随时间增长其进展为AD的危险性增加，是一个预言基因。随机双盲对照试验［25］研究示1 077例社区MCI患者中发现有63%的患者具有apoEε4及胆碱酯酶阳性。Jung等［26］检查60名认知功能障碍患者的脑脊液时发现MCI及痴呆组结合珠蛋白前体等位基因1及血清视黄醛蛋白明显减少。可将apoE4、血清视黄醛蛋白及结合珠蛋白前体等位基因1作为预测MCI早期生物学指标，因为遗传学方法仍是一种具有前沿性的研究方法。

3.2 神经心理测验工具

目前较公认的MCI的筛查工具是世界卫生组织老年认知功能评价成套神经心理测试(WHOBCAI)［27］，它包括听觉词汇学习测验、数字连线测验、分类注意测验、语言功能测验、运动测验、视觉联系、语义辨认、推理测验，适合于不同国家和不同文化背景的老年人。肖世富等［28］通过用WHO-BCAI和韦氏记忆(WMS)对MCI的研究显示神经测验有助于预测MCI患者是否发展为痴呆，对老年痴呆的早期诊断和干预治疗有一定意义。

3.3 MCI影像学诊断

3.3.1 结构影像学 临床上主要应用于清晰地显示脑萎缩、脑室扩大、梗死部位、大小、脑白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)等大体结构的变化。研究表明MCI患者尤其AD患者的大脑内海马区和内嗅皮层有明显萎缩，海马萎缩的程度与认知障碍程度有相关性，三维测量海马体积是辨识MCI的敏感指标之一，当结合不同部位灰质MRI测量萎缩程度时，可用于识别MCI患者是否发展为AD的一种方法。Saka等［29］测量颞叶的钩间距(IUD)得出，当颞叶萎缩且IUD值等于28.3 mm时，鉴别MCI与AD的有效率达92.5%。结构测量对诊断MCI有一定意义，但也受到许多因素(个体差异及萎缩区的非特异性)而受到一定的限制。

3.3.2 功能性影像学 磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是运用质子对共振频率产生微小变化的一种无创伤性的影像学检查技术，主要通过监测大脑组织代谢、生化变化来及化合物的定量分析，评价指标包括N-乙酰天冬氨基酸(N-acetyIaspartate，NAA)、胆碱类化合物(cholinecontain compounds，Cho)、肌醇(myoinositol，MI)、肌酸(creatine，Cr)等。目前以1H-MRS最为常用。den Heijer［30］等研究示 Cho/Cr比率高的老年人发展为认知障碍的危险性更高。Kantarci等［31］研究示MCI阶段1H-MRS的主要改变是MI/Cr比值升高，进展到AD晚期时NAA/Cr比值降低，而Cho/Cr(胆碱/肌酸)比值升高，MRS测量扣带回皮质后部的NAA/Cr比值来鉴别AD和MCI，有67%的灵敏度。

血氧水平依赖-功能性磁共振成像(blood oxygen level dependent-functional MRI，BOLD-fMRI)利用内源性顺磁性对比剂(去氧血红蛋自)对比增强成像的原理，监测受试者静息状态下及在接受听觉、视觉、触觉等刺激后的脑灌注情况，以定位皮层活动感兴趣区。由于fMRI通过对MCI患者的脑皮层激活区变化的研究，可以敏感的预测MCI患者的病情进展，结合认知功能检查，可评价神经心理功能和脑血流间的关系。

正电子发射体层摄影(positron emission tomography，PET)利用测定不同脑区的葡萄糖代谢率、氧代谢、血流等变化反应脑功能的一种检查手段。研究显示进展型MCI的颞顶叶与后扣带回皮质的代谢持续性减低，这种现象出现在AD有临床表现之前;在非遗忘型MCI之前，颞顶叶后部联合皮质区将出现低代谢变化，左侧联合皮质的损害要严重。Mosconi等［32］监测不同脑区的代谢情况可作为预测ApoE4阳性MCI病人转化为AD的一种检查手段，相较于90%的特异性，其灵敏度达到100%，准确度达到94%。Kerrouche等［33］研究提示 PET图像在鉴别AD和血管性痴呆(vascular dementia，VaD)上有着起着极其重要的意义，可观察到两者不同的代谢模式，且代谢程度与MMSE呈线性相关，且结合准确率可达100%。所以，PET和ApoE4基因型相结合能够提高对MCI预后的预测价值。

其他灌注加权成像、弥散加权成像、单光子发射计算机体层摄影、磁化传递成像等影像技术均在诊断MCI及预测MCI预后方面起到一定的价值，使用前景很具有吸引力。

4 目前MCI研究中存在的若干问题

当前MCI已成为人类老龄化及老年痴呆的早期诊断和预防的研究热点，且存在的问题需迫切解决。首先，缺乏统一的概念及诊断标准，概念较宽，诊断标准及排除标准的不统一造成医生间的诊断一致性(Kappa指数)偏低。其次，采用的评价工具存在很大的差异，由于地域文化等不同，国内直接引用国外的评定量表必定造成信、效度等检验的偏移;不同诊断标准、认知损害严重程度的评判不一、缺乏全面神经心理学评估、样本量小等均是造成国内外研究结论缺乏足够的说服力。最后，诊断缺乏特异性标志物，在神经生物学、神经分子生物学、神经影像学等领域找到启动因子、敏感性及特异性较强的诊断标志物仍是此项研究的转折点。当然，MCI是由多因素、多层次、多广度所构成的认知障碍过程，对于每个MCI的患者都有其特异性，在给予干预时都应从其特殊点介入，加强健康教育宣传、认知功能康复训练，对延缓脑衰老、提高个人生存质量及全民素质有一定价值。

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