注射用白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂一线治疗老年晚期肺鳞癌39例临床观察

许菊青 樊卫飞 蒲晓麟 王琳 王峻

白蛋白结合型紫杉醇(nab-P)为一种新型的紫杉醇，与微小白蛋白相结合，并以白蛋白作为载体，去除了溶剂型紫杉醇中溶剂相关的不良反应，提高了使用紫杉醇化疗时的安全性，患者用前不需要接受预处理［1］。nab-P可以更好地到达肿瘤微环境，优先被肿瘤细胞摄入。能够在避免药物不良反应增加的基础上提高紫杉醇剂量。国外研究已表明，nab-P联合卡铂(nab-PC)在晚期肺鳞癌的治疗中具有优势，≥70岁的老年人总生存期延长［2］。本研究总结了39例老年晚期肺鳞癌患者接受nab-PC作为一线治疗的临床资料，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2010年2月至2012年2月在我科诊治的39例老年晚期肺鳞癌患者，其中男36例，女3例，年龄65～83岁，平均(69.8±3.5)岁，均未手术，既往未接受过化疗。采用nab-PC一线治疗方案。1.2入选标准组织学/细胞学诊断确诊的初治肺鳞癌患者，所有患者均未接受手术及放化疗等抗肿瘤治疗;AJCC癌症分期(第7版)临床分期为ⅢB或Ⅳ期;至少有1个可测量的病灶;年龄≥65岁;预计生存时间≥3月;ECOG评分0～2分;血常规、肝肾功能正常，心电图基本正常;依从性良好并签署知情同意书。

1.3 治疗方法注射用nab-P(阿博利斯生物科技:ABEAXANE)100 mg/m2，第1、8天用药，卡铂药时曲线下面积(AUC)为5，第1天静滴，21 d为1个周期;所有患者均接受至少2个周期的治疗;上述化疗方案均在治疗中给予常规预防性止吐及必要预处理，对症支持，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子(rhGCSF)等治疗。

1.4 疗效及不良反应评定标准参照实体瘤疗效评定标准RECIST标准评价疗效，2个周期化疗结束后进行疗效评价，并于4周期后进行疗效确认。判断完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，有效率(RR)为(CR+PR)/可评价病例数，疾病控制率(DCR)为(CR+PR+SD)/可评价病例数。按照NCICTC3.0常见毒性分级标准评价不良反应(0～Ⅳ级)。无进展生存时间(PFS)为化疗开始至疾病进展或死亡的时间，总生存时间(OS)为化疗开始至死亡或末次随访时间。

2 结果

2.1 治疗情况39例患者中，男36例(92.3%)，女3例(7.7%)，吸烟28例(71.8%)，不吸烟11例(28.2%)，ⅢB期18例(46.2%)，Ⅳ期21例(53.8%)，ECOG评分1分者23例(59.0%)，2分者16例(41.0%);39例患者共化疗164周期，1例仅化疗1个周期后外院就诊，其余38例均完成至少2个周期化疗，平均化疗4.3个周期。全组CR 0例，PR 17例，SD 12例，PD 9例，有效率(RR)为44.7%，疾病控制率(DCR)为76.3%;38例可评价疗效的患者均获随访，截止于2013年3月，中位PFS为5.8月，中位OS为11.4月。

2.2 不良反应39例患者均可评价不良反应，主要非血液毒性为神经不良反应、脱发、乏力;血液不良反应方面中性粒细胞减少及贫血较为常见，大多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，发生Ⅲ/Ⅳ级不良反应的患者比例较低，主要为中性粒细胞减少(28.2%)，贫血(18.0%)，乏力(15.4%)，血小板减少(10.3%)。无因不良反应而停药的患者。其他不良反应均在可控制范围。

表1 39例肺鳞癌患者的不良反应分级(n，%)

3 讨论

根据2008年全球癌症统计显示，肺癌的发病率及死亡率居世界首位［3］。同样，在中国肺癌也是发病率最高的恶性肿瘤，且随着人口基数的增长及人口老龄化趋势的加快，这一数字也在进一步升高［4］。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)占85%以上，腺癌和鳞癌是主要的病理类型［5-6］。吸烟是肺癌最主要的危险因素［4，7］。

我国肺癌患者的中位年龄是63岁(1996年)［7］，随着老年人口的增加，老年肺癌的比例逐渐升高，目前超过50%的NSCLC患者诊断时年龄＞65岁，约1/3的患者年龄＞70岁。

自20世纪90年代以来，第3代化疗药物吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等联合铂类方案已成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案。以上不同含铂两药方案在NSCLC中的总体疗效相似，但亚组分析表明腺癌患者疗效优于鳞癌［8］。肺鳞癌治疗方面一直没有突破性的进展，在治疗选择方面也相对局限，但近年来一些临床试验的结果逐渐引起了人们对于肺鳞癌的重视，其中一项Ⅲ期临床研究显示nab-P在肺鳞癌的治疗中取得了较好的疗效［2］。

nab-P是一种以人血白蛋白作为载体的新型紫杉醇白蛋白冻干剂，它不需要聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶剂。载体白蛋白是人体自然的疏水性分子，这一生物特性，增加了紫杉醇在肿瘤细胞中的分布，从而有助于紫杉醇发挥最大功效的同时降低不良反应［9-10］。

Socinski等［2］报道的Ⅲ期随机临床研究显示，与传统紫杉醇联合卡铂(PC)一线治疗晚期NSCLC相比，nab-PC治疗的客观缓解率(ORR)更高，亚组分析显示，肺鳞癌患者，nab-PC方案的ORR较PC方案提高了67%(41%比24%，P＜0.001)，而对非鳞癌患者，nab-PC方案与PC方案疗效相似(ORR:26%比25%);同时研究发现年龄≥70岁的NSCLC患者中nab-PC组的OS明显高于PC组(19.9月比10.4月，P=0.009)，年龄亚组OS延长的原因尚不清楚，可能与溶剂型紫杉醇每3周方案相比，老年人能更好地耐受nab-P每周方案。本研究中nab-PC方案的RR和DCR分别为44.7%和76.3%，与文献报道一致。

研究认为，nab-P在肺鳞癌患者中疗效更好，可能与其微囊蛋白-1(caveolin-1，CAV-1)异常过度表达从而导致nab-P通过gp60-CAV1通路高浓度聚集于肿瘤细胞内有关。已有数据表明肺鳞癌中CAV-1阳性率高达67.1%，而肺腺癌仅为16.7%［6，11-12］。也有研究认为肿瘤组织间隙对nab-P的摄取和蓄积通过白蛋白与富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)之间的相互作用得到加强［10］。SPARC为肿瘤生长过程中分泌，其功能类似白蛋白受体，因此肿瘤组织SPARC阳性的患者nab-P疗效更好，这一结果在头颈部肿瘤、乳腺癌的临床研究中得到证实［13-14］。其在肺癌中疗效尚需进一步临床研究证实。

卡铂为第2代铂类抗癌药，其作用与顺铂相似，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，阻碍DNA复制及合成，从而抑制肿瘤细胞生长。在治疗NSCLC的化疗药物中，铂类占有重要地位，与顺铂相比，除血液学毒性外，卡铂的不良反应低，尤其是肾毒性及胃肠道反应小［15］;老年肺癌患者多伴有慢性心肺疾病及重要脏器功能减退，存在免疫功能减低，药物代谢能力下降等特点，故应用卡铂方案更具有优势，大多数患者耐受良好。

不良反应方面，本研究方案中主要的不良反应为中性粒细胞减少和神经毒性，大多为Ⅰ～Ⅱ级不良反应，Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少占28.2%，其中1例患者出现粒细胞缺乏性发热，经经验性抗感染、rhG-CSF等对症治疗后，症状能改善，不影响下一周期治疗;神经毒性主要表现为外周肢体的感觉麻木或异常，未有严重的神经毒性发生。其他不良反应中贫血较为常见，占84.6%，可能与老年患者通常伴随多种基础疾病及重要器官功能减退有关，但没有因不良反应停药的患者。目前已有研究表明，nab-P每周方案的疗效和安全性较3周方案更好，125 mg/m2被认为是nab-P每周方案的最大耐受剂量［1］;本研究以老年患者为研究人群，nab-P采用的剂量为100 mg/m2，使得总体的不良反应发生率降低，患者耐受良好，但疗效并未受到影响。

综上，nab-PC一线治疗老年晚期肺鳞癌安全有效。本项回顾性分析研究存在样本量少，未设置对照组等不足。尚未能有力证明nab-PC能够明显改善晚期肺鳞癌的生存预后。因此，还需大规模、大样本多中心前瞻性随机对照试验证实。

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