老年恶性血液病患者化疗后出血的影响因素分析

洪 攀，赵桔红，傅佳萍，封蔚莹，罗洪强

出血是恶性血液病患者化疗后的常见并发症。老年恶性血液病患者一般情况差，对化疗耐受性不佳，骨髓抑制期长、程度重，同时常合并心、脑、肾等重要脏器疾病及血管病变，这些都增加了老年患者化疗后出血及死亡风险。目前国内外对老年恶性血液病患者化疗后出血的研究相对较少。因此，本研究对老年恶性血液病患者化疗后的出血情况进行回顾性分析，为临床防治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年1月—2012年12月绍兴市人民医院血液科住院的老年恶性血液病患者132例，其中男70例，女62例；年龄均≥60岁；急性白血病患者61例，多发性骨髓瘤患者40例，淋巴瘤患者25例，慢性白血病患者6例。患者均符合《血液病诊断及疗效标准》中的诊断标准[1]。按年龄将患者分为60～69岁组(101例)和≥70岁组(31例)。

1.2 研究方法 按IA(去甲氧柔红霉素8 mg/m2，第1～3天；阿糖胞苷100 mg/m2，第1～7天)、CHOP(环磷酰胺750 mg/m2，第1天；表阿霉素50 mg/m2，第1天；长春新碱1.4 mg/m2，第1天；泼尼松100 mg/d，第1～5天)、PCD(硼替佐米1.0 mg/m2，第1、4、8、11天；环磷酰胺200 mg/m2，第1～4天；地塞米松20 mg/d，第1～4、8～11、15～18天)等方案的标准剂量或减剂量化疗。根据血液肿瘤负荷及疗效不同将患者分为病情缓解组(治疗后白血病骨髓原始细胞≤5%，淋巴瘤影像学检查显示淋巴结缩小，骨髓瘤免疫球蛋白或轻链下降)及初治或进展组。病情缓解组包括完全缓解、部分缓解及疾病稳定患者，初治或进展组包括初治或难治、复发患者。对血小板低下合并严重出血患者进行治疗性血小板输注，对以下患者则进行预防性血小板输注：(1)血小板计数≤10×109/L者；(2)血小板计数≤20×109/L，同时存在血小板破坏或消耗增加因素，如感染、弥漫性血管内凝血(DIC)、抗凝剂使用、脾功能亢进等。根据出血当天血小板计数分为<10×109/L组、(10～)×109/L组、(20～)×109/L组、≥30×109/L组。由于血小板预约、采集需要一定的时间，根据血小板预约后到输注延误的时间分为<3d组和≥3d组。

1.3 出血标准 参照WHO关于出血的4级分级标准[2]：1级为皮肤黏膜出血、排泄物/分泌物隐血检查呈阳性；2级为有出血表现(鼻出血、血尿等)，但不需进行红细胞输注；3级为有出血表现，需输注红细胞≥1 U/d；4级为大量出血，发生血流动力学改变或重要脏器出血(如脑出血)。符合以上任意一项即视为出血。

1.4 观察指标 观察并比较不同年龄组、病情组、血小板计数组、血小板输注延误时间组的出血发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄组出血发生率及病死率比较 132例老年恶性血液病患者化疗后出血84例，出血发生率为63.6%。60～69岁组患者出血发生率为58.4%(59/101)，低于≥70岁组患者的80.6%(25/31)，差异有统计学意义(χ2=5.07，P=0.02)。60～69岁组4级出血发生率低于≥70岁组，差异有统计学意义(χ2=8.92，P=0.03，见表1)。出血相关死亡患者13例，总病死率为9.8%(13/132)。60～69岁组患者病死率为5.9%(6/101)，低于≥70岁组患者的22.6%(7/31)，差异有统计学意义(χ2=7.40，P=0.007)。

2.2 不同病情组出血发生率比较 病情缓解组患者69例，出血35例，出血发生率为50.7%；初治或进展组患者63例，出血49例，出血发生率为77.8%，两组出血发生率比较，差异有统计学意义(χ2=10.42，P=0.01)。病情缓解组患者4级出血发生率低于初治或进展组患者(χ2=10.21，P=0.01，见表2)。

2.3 不同血小板计数组出血发生率比较 84例出血患者当天进行血小板计数显示，<10×109/L组30例、(10～)×109/L组30例、(20～)×109/L组20例、≥30×109/L组4例。4组患者4级出血率比较，差异有统计学意义(χ2=4.32，P=0.04)。<10×109/L组患者4级出血发生率高于另外3组，差异有统计学意义(P<0.05,见表3)。

2.4 不同血小板输注延误时间组出血发生率比较 达到治疗性或预防性血小板输注标准的患者均进行预约血小板输注，84例出血患者中有69例输注血小板，血小板输注率为82.1%。因血源紧张，有31例患者血小板预约后到输注的时间≥3 d，其余38例输注延误时间<3 d。≥3 d组1级出血、3级出血、4级出血的发生率与<3 d组比较，差异有统计学意义(χ2=5.47、3.66、5.31，P<0.05，见表4)。

3 讨论

相对于年轻的恶性血液病患者，老年患者具有其自身特点：(1)相当一部分是由骨髓增生异常综合征或其他血液病转化而来，化疗缓解率低，且化疗后骨髓造血功能代偿能力差，血小板低下持续时间长，对造血生长因子等支持治疗疗效差；(2)随年龄增长，各脏器功能下降，基础疾病增多，且常合并大血管或微血管病变[3]。因此，老年恶性血液病患者出血尤其是重度出血的发生率高。本研究发现，≥70岁组患者的出血发生率及病死率均高于60～69岁组患者。提示恶性血液病患者年龄越大化疗后出血的概率越大。韩悦等[4]研究认为，血液病患者化疗后出血发生率为36.7%。

恶性血液病患者化疗后出血机制复杂[5-7]，主要有：(1)血小板量和质的异常；(2)凝血功能障碍；(3)血管壁结构和功能异常。虽然血小板量和质的异常为出血的主要原因，但血液肿瘤细胞浸润及化疗对小血管、微血管壁产生的破坏也不可忽视。本研究结果显示，初治或进展组患者化疗后的出血发生率高于病情缓解组患者。提示初治或进展组患者化疗后具有更高的出血风险，尤其是重度出血风险。考虑其原因为：(1)此类患者化疗前由于肿瘤细胞的抑制，血小板计数常处于较低的状态，加之化疗后的骨髓抑制，低血小板期时间长，程度重。(2)初发或进展患者体内常存在大量肿瘤细胞，这些肿瘤细胞对血管壁的浸润易导致血管损伤；对于老年患者而言，由于基础血管条件差，化疗及肿瘤细胞对血管壁的损伤加剧了出血的风险。(3)一些肿瘤细胞，如早幼粒细胞可直接释放促凝物质诱发DIC，造成血小板和凝血因子的大量激活和消耗，引起广泛出血。

表1 不同年龄组出血发生率的比较〔n(%)〕

注：与60～69岁组比较，*P<0.05

表2 不同病情组出血发生率的比较〔n(%)〕

注：与病情缓解组比较，*P<0.05

表3 不同血小板计数组出血发生率的比较〔n(%)〕

注：与<10×109/L组比较，*P<0.05

表4 不同血小板输注延误时间组出血发生率的比较〔n(%)〕

注：与<3 d组比较，*P<0.05

血小板输注是治疗和预防化疗后因血小板减少引起出血最为有效的方法，预防性血小板输注可显著降低血小板低下患者出血发生的概率和程度[8-9]。本研究结果显示，血小板输注延误时间≥3 d组的患者1级出血发生率低于<3 d组，而3级出血、4级出血的发生率高于<3 d组。提示血小板的及时输注可以降低出血发生率。因此，预防性血小板输注对减少老年恶性血液病患者化疗后出血风险非常重要。然而，输注血小板是一把双刃剑，血小板输入过多、过频，不仅增加了患者的经济负担，浪费了血源，而且还可能引起输血相关不良反应，频繁输注还可能导致血小板输注无效[10]；输入过少或不输，则会增加出血风险。因此，预防性血小板输注时机的选择显得尤为重要。Wandt等[11]一项多中心前瞻性研究显示，当血小板<10×109/L时进行预防性血小板输注是安全的，与<20×109/L时进行血小板输注比较，出血发生率未增加。本组研究结果同样显示，血小板<10×109/L组患者的4级出血发生率高于另外3组；但血小板(10～)×109/L组与(20～)×109/L组出4级血发生率无明显增加。另一方面，即便患者血小板>10×109/L，但若合并发热、败血症、凝血功能紊乱等影响血小板功能并导致血小板消耗增加等因素时，同样需要及时输注血小板，以减少严重出血的发生[12]。

综上所述，本研究显示年龄、病情程度、血小板计数及血小板输注延误时间均为出血的影响因素。老年恶性血液病患者化疗后具有较大的出血风险，血小板计数<10×109/L时建议及时血小板输注，血小板计数≥10×109/L时需评估患者年龄、疾病状况、出血程度综合决定是否给予血小板输注。

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