糖尿病视网膜病变患者相关生化指标测定及其预测意义

周杨琳，陈雪燕，陈雪艺

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常见的微血管并发症，是导致20～74岁人群失明最主要的原因[1]。在过去的20年中，大型临床对照试验表明DR早期筛查、早期干预对DR的发生发展具有控制作用[2]。目前DR的发病机制尚不明确，最近的研究表明其可能的发病机制与氧自由基的产生及抗氧化系统的失衡导致氧化应激增加相关[3]。糖尿病患者部分临床和生物化学指标均与DR发生发展密切相关[4]，但是目前这些相关因素预测DR风险的诊断临界点还不明确。要想制定预防性措施，进一步研究相关危险因素与DR发生发展的关系至关重要。本研究探讨了DR与其发生相关的若干因素，以期寻找出DR的高危因素，为预防DR的发生及尽早制定临床处理方案奠定基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年4—7月在新疆医科大学第一附属医院就诊的2型糖尿病患者142例，其诊断均符合2010年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病标准化诊治指南中的诊断标准，排除合并严重感染、心力衰竭、肝性脑病、尿毒症、糖尿病急性并发症患者，同时排除有其他眼部病史者。其中男78例(54.9%)，女64例(45.1%)；年龄为20～83岁，平均(56.9±11.5)岁。

本研究通过本院伦理审查委员会审查，且入选患者均告知其实验相关信息及权利与义务，并签署知情同意书。

1.2 方法 本研究为前瞻性研究。

1.2.1 病史采集 记录患者的年龄、性别、民族、糖尿病病程、高血压病程、既往疾病病史、糖尿病家族史等相关信息。

1.2.2 眼部检查及分组 所有患者行散瞳裂隙灯眼底检查，并由同一位医师采用独立盲法评估完成荧光素眼底血管造影(FFA)或眼底照相检查。依据糖尿病视网膜病国际临床分期标准：患者眼底无明显异常分入单纯糖尿病组(NDR组，55例)；双眼及任何1只眼出现视网膜表面的新生血管列入增殖期DR组(PDR组，20例)；其余列入非增殖期DR组(NPDR组，67例)。

1.2.3 实验室检查 所有患者禁食12 h后于清晨空腹抽取肘静脉血。所有标本当天完成检验，检验实施者均不了解患者是否存在DR及DR严重程度。检测指标包括血清葡萄糖、糖化血清蛋白、糖化血红蛋白、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕、载脂蛋白A、载脂蛋白B、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮、胱抑素C。并留置24 h尿测定尿微量清蛋白。

2 结果

2.1 3组患者观察指标比较 NDR组、NPDR组、PDR组患者的年龄、性别构成、血清葡萄糖、糖化血清蛋白、糖化血红蛋白、载脂蛋白A、载脂蛋白B、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿酸、胱抑素C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而3组的糖尿病病程、高血压病程、Lp(a)、肌酐、尿素氮、尿微量清蛋白水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

组间两两比较结果：NDR组、NPDR组、PDR组糖尿病病程、Lp(a)、尿微量清蛋白水平均依次增加(P<0.05)；NPDR组、PDR组高血压病程均长于NDR组(P值分别为0.011和0.007)；PDR组肌酐水平高于NDR组(P=0.005)；PDR组尿素氮水平高于NDR组、NPDR组(P值分别为0.001和0.010，见表1、图1、图2)。

图1 3组患者Lp(a)水平比较Figure 1 Comparison of the Lp(a) levels among the three groups

图2 3组患者尿微量清蛋白水平比较Figure 2 Comparison of the microalbuminuria levels among the three groups

表1 3组患者观察指标比较Table 1 Comparison of the observation indexes among the three groups

注：Lp(a)=脂蛋白(a)；与NDR组比较，*P<0.05；与NPDR组比较，△P<0.05；▲为χ2值

2.2 DR多因素Logistic回归分析结果 以DR发生与否为因变量(Y)，以糖尿病病程、高血压病程、Lp(a)、肌酐、尿素氮、尿微量清蛋白为自变量(X)，进行多因素Logistic回归分析，变量赋值见表2。结果显示，糖尿病病程、Lp(a)、尿微量清蛋白进入回归方程(P<0.05，见表3)。

表2 糖尿病患者发生DR的危险因素多因素Logistic回归分析变量赋值

Table2 The assignment of multivariate Logistic regression analysis on risk factors for the occurrence of DR among diabetes patients

变量赋值DRY发生=1，不发生=0糖尿病病程(年)X1<5=1，5～=2，10～=3高血压病程(年)X2<5=1，5～=2，10～=3Lp(a)(mg/L)X3<300=0，300～=1肌酐(μmol/L)X4<115=0，115～=1尿素氮(mmol/L)X5<8 2=0，8 2～=1尿微量清蛋白(mg/24h)X6<20=0，20～=1

注：DR=糖尿病视网膜病变

表3 糖尿病患者发生DR的危险因素多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on risk factors for the occurrence of DR among diabetes patients

变量βP值OR值(95%CI)糖尿病病程0 1950 0001 215(1 096，1 347)Lp(a)0 0040 0481 004(1 000，1 008)尿微量清蛋白0 0180 0291 018(1 002，1 035)

3 讨论

DR是糖尿病的严重并发症并且也是导致全世界青壮年人群失明的首要原因[5]。据WHO报道预计，DR的发病率预计会上升，同时随着糖尿病发病率的上升，预计到2030年DR所导致的视力丧失风险将会翻一倍[6]。DR是多因素导致的疾病，但临床上如何指导DR病情的监测尚无客观的标准。虽然眼底检查有效并且易于实行，但是2型糖尿病起病隐匿，不容易被患者重视，常待患者来眼科就诊时眼底病变已较为严重。因此，可利用DR的相关危险因素对患者眼底病情进行早期评估及加强监测。

3.1 糖尿病病程长短决定了致DR相关危险因素的高低 英国的前瞻性糖尿病研究(UKPDS)对1 919例糖尿病患者进行了6年的追踪观察，发现随着糖尿病病程的延长，DR的患病率增高[7]。美国流行病学调查显示，病程3～4年者，1型糖尿病DR的患病率为19%，2型糖尿病DR的患病率为24%；病程20年者，几乎所有的1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者发生DR[3]。本研究结果显示，单纯糖尿病、非增殖期DR、增殖期DR患者的糖尿病病程依次延长，提示随着DR严重程度的增加，患者的糖尿病病程也随着延长。多因素Logistic回归分析也显示糖尿病病程是DR发生的危险因素，与以往报道一致[8-11]。这也充分表明，一旦被确诊为糖尿病后，要尽早地进行眼底检查。因为部分糖尿病患者早期症状不明显，使确诊被推迟，确诊疾病病程较实际病程短，但此时微血管并发症已很严重。故应根据糖尿病患者病情发展速度，安排定期复查眼底彩色照相或行FFA，以便早期发现及诊断DR，并行早期治疗。

3.2 Lp(a)与DR的关系 许多研究均表明Lp(a)是动脉硬化的一个独立危险因素，2型糖尿病患者也存在高脂蛋白(a)血症[12]。目前认为Lp(a)参与DR的机制可能为：Lp(a)能够增加Ⅰ型纤维蛋白溶酶原激活抑制物的生成和减少组织型纤维蛋白溶酶原激活物的生成，从而导致纤溶系统功能损害。因此，Lp(a)可能造成视网膜小血管的阻塞以及微循环功能障碍，促使视网膜组织缺血、缺氧，生成一些细胞因子如血管内皮生长因子、血小板源性生成因子等，从而导致视网膜新生血管及纤维化形成。Deepa等[13]研究表明：Lp(a)在南印度地区的2型糖尿病患者出现糖尿病血管并发症发挥重要的作用；Kim等[14]研究表明，2型糖尿病并且眼部病变为增殖期的患者血清Lp(a)水平升高；Suzuki等[15]研究表明，Lp(a)与晚期DR有相关性，并且发现Lp(a)随着DR程度的加重其水平增高，并且是导致DR发生的危险因素。本研究结果与既往研究发现的DR(包括非增殖期以及增殖期)患者血清Lp(a)水平较单纯糖尿病患者明显升高，且随DR程度的加重，Lp(a)水平增高更加明显这一结果一致，提示Lp(a)参与了DR发病的病理生理过程，可将Lp(a)作为DR病情变化的监测指标之一。

3.3 尿微量清蛋白与DR的关系 糖尿病肾病(DN)与DR同样是糖尿病的微血管病变，并且两者常并存，糖尿病患者出现蛋白尿时，DR的发生率增高并加速发展。24 h尿微量清蛋白不仅反映了肾小球内皮功能的损害，也是全身血管内皮细胞受损的重要标志。DR与DN有着共同的病理学基础，为糖尿病微血管病变在不同器官的表现。24 h尿微量清蛋白可作为糖尿病微血管病变及血管损伤的重要标志。本研究结果显示，24 h尿微量清蛋白是DR发生的危险因素，因此对糖尿病患者进行24 h尿微量清蛋白监测，可以早期监测DR的发生。

DR是导致处于工作年龄者失明和视力障碍的主要原因，仍是一个尚未解决的医疗挑战。与此同时，世界各地的研究所研究各种新的治疗靶点，控制DR发展的新的有效药物，DR的联合实验室诊断，目的都是希望早期诊断DR。本研究结果表明：糖尿病病程、Lp(a)及24 h尿微量清蛋白是DR发生的独立危险因素，因此通过生化指标定量监测DR相关危险因子，指导适时适量的预防性治疗，并能及时观察病情的发展和加强对预后的判断，对DR的预防及治疗具有提供时间优势的重要意义。本研究检测的指标不多，而且也仅是一次测量结果的反映，所有研究对象为住院患者，结果并不能反映糖尿病患者的普遍情况，研究结果的使用范围有限。所以，扩大研究范围以及进行多中心、随机的流行病学研究将获得更加全面的结果分析，也是未来研究DR的方向。

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