心血管疾病的安全用药及药物应用进展

王向荣 王智慧 李亚林 王丽珊 原 野

(吉林大学第二医院心内科，吉林 长春 130041)

自从上世纪八九十年代相继研发出血压紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)后,近几年来并无新的心血管防治药物问世。大多是同类药物的改良,如兼有增加NO水平的归受体阻滞剂(蔡比洛尔),调脂作用更强的他汀,如瑞舒伐他汀等。药物之间的联合治疗,如钙拮抗剂(CCB)+ACEI等，以及在介入治疗(如PTCA)的应用，如药物涂层支架、药物球囊等，经过紫杉醇和雷帕霉素等药物涂层后的支架及药物球囊有效的降低支架内再狭窄发生率。心血管系统药物在临床上有较高的使用率,并且许多病人需要几种药物同时治疗,当合并用药时,医生只注意有益的方面,而常常忽视因药物间的相互作用而使疗效降低、甚至出现的严重不良反应。

1 心血管口服药的安全用药问题

心血管病常用的口服药物方法是简单而有效的治疗方法,目前大部分的口服药物并没有达到最好的药物质量目的。如何合理、科学、高效、减少不良反应,是心血管疾病面临的一个重要任务。心血管药物的不良反应在美国的发生率是20%〔1〕,占住院患者死亡率的30%〔2〕，药物互相作用不良反应作为重要因素。因此,心血管医生必须对心血管药物不良互动作用有充分的了解。

1.1有效治疗心血管的药理学分析

1.1.1药理反应机制复杂 在临床情况下,心血管药物服用过程中，直到产生效应，在此期间药物反应机制变化非常复杂,所以医生只能依靠使用心血管药物和血药浓度来确定预测结果，不能单单依靠心血管药物的使用剂量大小。如果给药方案设计是基于药代动力学参数的传统设计,很容易引起毒性等不良反应。

1.1.2血液浓度监测作为临床指标 血药浓度监测是很好的临床指标,特别是当他们所观察到的药物效应指数客观和便利的条件下，血液浓度监测可以发挥很大的作用。例如:胍乙腚剂量可以根据血压下降的不同程度和副作用的出现,频率调整,患者的华法林剂量可以多次根据测定凝血酶原时间进行合理调整〔3〕。临床乐于奉献的方法是用某些功效指数调整药物,临床证明该方法是非常有效、可靠和方便的。针对于利尿、血管收缩,减少血脂药物剂量的个体化也有很好的疗效。

1.1.3药物的药代动力 如今的医学进展，人们已不能满足仅有的血药浓度指导临床药物使用。由于药理作用不依赖于药物浓度便可以测量,因此不能使用药物动力学理论来指导合理用药,以制定合理的剂量方案。为了提高药物疗效,可以混合药代动力学研究,通过仿真研究发现药效学关系以实现这一目标。药效学研究的必要性将变得越来越突出,尽管有时药物的作用机制还不明确。

1.2药物间的合理配置

1.2.1根据时间治疗学调整给药时间 临床观察发现，心血管患者血压白天高于夜间，故1次/d的降压药如赖诺普利、依那普利等应在晨7∶00左右服用，可防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高所至的猝死，降低脑卒中和心脏事件的发病率。他汀类降脂药晚上给药比白天更有效。因为其作用机制是通过竞争性抑制胆固醇合成酶中的限速酶轻甲戊二酞A还原酶，使胆固醇的合成减少，而胆固醇主要在夜间合成〔4〕。利尿剂应在上午给药，以免晚上夜尿多影响休息。如未特殊强调，大多数药物均可在餐后30 min服用〔5〕。

1.2.2重视相关因素对药物作用影响 首先，做好饮食指导，重视饮食对药物的影响。饮食宜低盐、低脂、清淡易消化。吸烟、饮酒、各种饮料均可影响某些药物的吸收。强心甙类口服剂不要与高纤维食物同服，二者同服会影响药物吸收。其次，注意药物之间的相互影响。胺碘酮、地尔硫卓与美托洛尔合用时，可引起心动过缓，故美托洛尔应相应减量。溶栓药、肝素与氯吡格雷同时应用出血的几率增高，建议使用时应谨慎。硝酸甘油与降压药合用，可使降压作用增强。所有这些药物合用时应仔细观察不良反应，及时通知医生，尽量减少不良反应，保证合理、安全用药。最后，充分考虑其他因素对药物作用的影响。对老人和儿童患者用药种类及量不宜过多。同时患者的精神因素、营养状态、病理状态等都影响药物作用，给药过程中应予以充分重视。

1.3药物间的作用机制

1.3.1卡托普利与硝苯地平联用 硝苯地平的药理作用是降低血管外周的阻力，从而达到降低血压的效果，卡托普利是抑制紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，从而减弱血管紧张素的对血管的收缩，同时，卡托普利还可以使缓激肤分解减少，加强舒张血管的作用，达到降压的作用。虽然这两种药物扩张血管的机制不同，但是血压下降的最长时间与血压回升的坡度都非常类似，两药配伍使用效果增强，能够达到血压持续降低的效果，尤其运用于重症的原发性高血压效果良好，而且卡托普利可以消除使用硝苯地平引起的局部水肿和心率反应〔6〕。

1.3.2卡托普利与袢利尿剂联用 治疗原发性高血压运用卡托普利能取得一定的疗效，联用袢利尿剂效果显著，可以增加尿钠排泄，明显降低全身的血管阻力，其降压作用优于单纯增加卡托普利用药剂量或者单用利尿药。两药的配伍使用适用于重症的高血压患者且有利尿药耐药性的充血性心衰病人。

2 药物在介入治疗中的临床应用

自从30多年前第1例经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)以来，经皮冠状动脉介入溶栓治疗(PCI)得到了迅速发展，PCI已成为了临床的诊疗常规〔7〕。但是随着介入治疗技术不断进步，一些特有的并发症也随之而来。在经历过最初的球囊血管成形术及之后的冠脉内裸支架技术的演变，现今临床上使用最广泛的介入治疗术式为球囊扩张+药物洗脱支架(DES) ，其已成为PCI的标准术式。生物技术及涂层药物在介入治疗上的应用，使得DES及药物球囊(DEB)等技术得到了极大的发展，使其成为了PCI治疗的主要手段。但是DES对于一些特殊病变处理仍有困难，并且仍有支架内再狭窄(ISR)的风险。因此, ISR的治疗仍然是临床上亟待解决的问题, 如何防治ISR是目前冠心病介入治疗领域的最受关注的问题之一。

2.1药物涂层支架的临床应用 DES也称为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架放入病变血管后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有效的释放至血管壁组织而发挥生物学效应。DES相较于先前的普通球囊和金属裸支架显著降低PCI术后再狭窄率，其原因是DES上的涂层药物可以抑制血管管壁平滑肌细胞(SMCs)增生，这种药物缓慢释放是临床上治疗支架内再狭窄的主要手段。在这里支架不单纯起到机械撑开血管狭窄部位，它还作为输送给狭窄部位的药物载体，通过支架表面聚合物涂层达到局部的药物持续释放。使得附着在支架表面的涂层药物缓慢、持续的作用于局部病变血管，正在动物实验与临床前期实验的DES种类很多。临床上应用的主要为雷帕霉素洗脱支架及紫杉醇洗脱支架。雷帕霉素洗脱支架上携带的雷帕霉素剂量为148 μg/cm2〔8〕。雷帕霉素是天然的大环内酯类抗生素，具有很强的抗细胞增殖及免疫抑制的作用，其主要作用于SMCs的有丝分裂的G1期，使得SMCs有丝分裂停止在静止期的G0期。紫杉醇脂溶性较好,可作用于SMCs有丝分裂G2～M期〔9〕，从而抑制SMCs增殖,且局部作用的时间长。DES很大程度上降低了ISR的发生率。

DES存在很多弊端, 例如经济问题，对于特殊病变处理仍有困难，并且术后需长期服用双重抗血小板药物，此外DES虽然可以很大程度降低ISR的发生率，但由于DES的金属网只覆盖了支架局部血管壁15%的面积〔8，10〕, 在覆盖区域涂层药物浓度高, 其余局部血管壁药物浓度很低。使得药物作用不均，而增加ISR的发生率；另外支架表面的多聚物涂层抑制了内皮细胞的修复和愈合过程, 使血管内皮化延迟及不完全, 从而增加晚期血栓和心血管事件的发生率。

2.2药物洗脱球囊的临床应用 DEB是传统的球囊成形术和先进的药物洗脱技术结合的产物，DEB和DES从根本上都是以导管为基础的局部药物输送装置，其携带的药物可抑制内膜增生，这两种方式只是携带药物的方式以及局部药物作用时间不同。DSB相对于DES有以下几项优点：(1)操作简便;(2)处理ISR、分叉病变和小血管病变等特殊病变具有优势；(3)局部血管壁区域药物分布均匀，从而改善了金属支架分布不均造成的延迟内皮化;(4)由于局部药物浓度高、作用时间短以及没有聚合物,使其不影响内皮细胞的长期修复和愈合过程;(5)省去金属骨架，不影响血管固有的解剖形态，在处理特殊病变时降低了对原本血流模式的影响，并且在处理ISR时，避免了两层甚至三层支架重叠套入的情况;(6)大大缩短了术后需服用双重抗血小板药物的疗程。

目前根据涂层药物分类，DEB囊主要有紫杉醇和西罗莫司药物涂层之分, 但目前国内外对紫杉醇涂层球囊进行的研究占大多数。紫杉醇脂溶性好, 并且能与各种细胞紧密结合，可以作用持久抑制SMCs增殖，并且短暂的接触，即可有效和持续地抑制其增殖。在体外实验中，对培养的人SMCs给予紫杉醇,其抑制细胞增殖及迁移的作用可持续10～14 d〔11,12〕，同时没有细胞毒性的副作用，并且是不可逆的。西罗莫司及其衍生物也可以作为涂层药物，西罗莫司又称为雷帕霉素。另外Ca2+及激活的 K+通道抑制剂等也可用于 DEB的涂层〔13〕。但除紫杉醇外, 其他药物的有效性和安全性仍需大规模的实验证实。

Cremers等〔14〕结果表明球囊扩张时间长短及药物涂层剂量对血管内膜的增殖影响不大。并且即使少量增加了紫杉醇的剂量(3倍临床试验剂量)未见副作用〔15〕。Scheller等〔15〕利用动物实验研究DEB预防ISR，得出了令人可喜的结果。紫杉醇DEB扩张1 min时，可很大程度的减少ISR，在实验病例中，支架周围未见炎症发生，支架内皮化良好。并且DEB输送到病变部位时涂层药物仅丢失6%〔8〕， 扩张后局部血管壁可接受大约80%〔17〕的药物。Speck等〔16〕进行的动物实验中，对比了BMS和DEB对血管内膜增生抑制的强弱，得出紫杉醇DEB组抑制作用更强。

DEB最开始应用多孔或双球囊进行携带药物,而目前临床上DEB采用普通球囊作为药物输送载体。现今DEB携带药物有无基质涂层技术和基质涂层两种方法。无基质涂层的 DEB分为Diorm、Elutaxm和Geniem〔18，19〕。Diorm球囊是DEB纤微孔内均匀铺满硫酸二甲酯处理后的紫杉醇微晶〔20〕。这种涂层方法可以避免球囊扩张时携带的药物丢失。术中，充气45～60 s，球囊扩张后，可使30%～45%〔21，22〕的紫杉醇迅速传递到血管壁。基质涂层的DEB有SeQuentmPlease和 IN1 PACT1Falconm〔23〕。SeQuentmPlease采用了特殊的基质涂层来携带药物，该基质涂层内含有优维显、碘普胺, 优维显、碘普胺具有亲水性，其与紫杉醇的亲脂性共同使药物释放并被血管壁摄取〔24，25〕。当扩张球囊时，基质涂层黏附在血管壁上,16%左右的紫杉醇均匀地传递到血管壁上〔26〕。血管壁上的紫杉醇对细胞增殖的抑制作用可持续2～4 w〔27,28〕。

DEB技术还存在很多缺陷，如DEB技术还存在很多缺点, 如不能解决血管壁的急性弹性回缩、无法处理血管剖离病变、血管夹层及由此带来的急性血栓。球囊涂层技术是否安全也亟待证实。总之，早期的DEB临床试验结果令人振奋, 但仍需要大规模的临床试验进一步证明。

3 结 语

根据目前心血管药物治疗的现状,并制定了有效的合理用药方法,合理使用药物可以调节口服过程中的质量管理,从而达到提高疗效的目的，减少不良反应的发生,并且开发新的应用于介入治疗中的药物以降低ISR率已迫在眉睫。提高药物依从性以及发挥最大药性。根据不同的个人性格爱好，进行健康适当的教学,根据病人的病情轻重、文化程度、性格特征、生活习惯和爱好,有针对性进行个别健康指导,为了提高药物疗效，帮助患者建立健康的生活方式。同时大大提高健康教育口服药率和满意度,减少药物治疗的缺陷,提高心血管疾病的治疗质量。

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