2型糖尿病患者发生结直肠癌影响因素的研究进展

李 莎 刘 蕊

(天津医科大学，天津 300070)

结直肠癌(CRC)是常见的恶性肿瘤，以澳大利亚、新西兰、加拿大、美国等地的发病率最高，亚非地区较低〔1〕。但近年来我国CRC的发病率却逐年增加，2005年统计资料报道中国CRC发病数和死亡数分别达17.2万和 9.9万，已超过美国〔2〕。越来越多的调查表明，2型糖尿病(T2DM)患者CRC的发生风险增加。Jiang等〔3〕与Deng 等〔4〕关于T2DM与CRC发生关系的Meta分析也得到相似结果：T2DM患者CRC的发生风险分别增加1.27倍(95%CI:1.21～1.34)和1.26倍(95%CI：1.20～1.31)。据我国2010年糖尿病调查显示，20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，成人糖尿病总数大约为9 240万，表明我国已成为糖尿病患者数最多的国家〔5〕。目前关于T2DM患者发生CRC机制尚不明确，本文就糖尿病患者性别、病程及胰岛素治疗三方面与CRC发生的关系进行综述。

1 T2DM患者性别与CRC发生

性别对T2DM患者患CRC风险的影响，不同的研究，得到的结果不同。Limburg等〔6〕对1940年至1994年间确诊患有T2DM的997位男性和978位女性患者进行随访，截止1999年，男性T2DM患者CRC的标准化发生率(SIRs)为1.67 (95%CI:1.16～2.33)，明显高于女性患者(SIR=1.03，95%CI:0.60～1.66)；Kuriki等〔7〕在2007年发表的一项包含11 672名癌症患者和47 768名非癌症患者的病例对照研究得出，男性T2DM患者患CRC的风险(OR=1.30，95%CI:1.00～1.68)明显增加，而女性T2DM患者患CRC的风险(OR=1.13，95%CI:0.72～1.76)增加不明显。2009年Ren等〔8〕研究7 938位T2DM患者CRC发生率时得到，男性T2DM患者CRC的发生率为1.821 (95%CI:1.234～2.408)；女性患者T2DM发生率与CRC患病率之间无明显关系。关于男性T2DM患者患CRC风险高于女性患者的原因，Limburg等〔6〕认为可能吸烟这一混杂因素影响所致。Rossouw等〔9〕则认为，女性体内释放的雌激素减少了IGF-1的合成，从而抑制癌症的发生、发展。且流行病学调查显示，内源性、外源性的雌激素都会降低女性血清IGF-1的浓度〔10〕。Campbell等〔11〕则认为女性患者患CRC风险降低可能是由于统计中女性使用二甲双胍的人数比男性多，且血糖控制的比较好引起的。

而2002年有研究对199 143位受试者进行的队列分析结果显示，女性T2DM患者患CRC的危险性比男性T2DM患者的更大且更重要(分别为RR=1.28，95%CI:1.12～1.46和RR=1.12，95%CI:0.99～1.26)〔12〕。2010年公布的Chodick等〔13〕对16 721位T2DM和83 874位非T2DM以色列人群随访8年并进行回顾性分析中得到，女性T2DM患者患结肠癌的风险为1.52(95%CI:1.19～1.95)；而男性T2DM患者患CRC的风险没有明显的增加。造成女性T2DM患者患CRC风险高于男性患者的原因，Chodick等认为是由于实验忽略研究对象的随访年限造成的，而Nilsen和Vattern〔14〕则认为是由女性患者进行结肠镜检查的人数比男性多造成的。

但是在Seow等〔15〕调查63 257位新加坡人T2DM与CRC的关系的前瞻性研究中得到，男女T2DM患者患CRC的癌风险都增加(分别为RR=1.5，95%CI:1.2～2.1和RR=1.4，95%CI:1.0～1.9)，性别对患CRC风险影响小。近期Kräme等〔16〕对29项关于T2DM与CRC关系的研究进行Meta分析，探究性别对两疾病关系的影响，结果男性和女性T2DM患者患CRC风险相似(分别为RR=1.29，95%CI：1.19～1.140和RR=1.34，95%CI:1.22～1.47)。

2 T2DM病程与CRC发生

1999年Hu等〔17〕首次探讨了T2DM病程与患CRC的关系。该研究对118 403位T2DM女性患者进行18年随访，结果发现T2DM病程在11～15年的患者患CRC风险最高(RR=2.30，95%CI=1.43～3.71)，当病程超过15年时，患CRC风险有所下降(RR=1.11，95%CI:0.61～2.01)。而有研究2005年对35 230位美国衣阿华州绝经后妇女进行调查，结果病程在5～12年的患者患CRC的危险度(RR=1.6，95%CI:1.1～2.4)高于其他病程的危险度(0～4年组RR=1.4，95%CI，1.0～2.1；>13年组RR=1.1，95%CI:0.6～1.8)〔18〕。2010年，滕家安等〔19〕对852例CRC患者和940例非肿瘤患者的临床资料进行分析，发现T2DM病程<5年组、5～10年组及10～20年组CRC发生风险不断增高，分别为2.269、2.853及4.969；而超过20年组的患CRC风险为1.078；2011年，曾春平等〔20〕对486例CRC患者及533例非CRC对照患者进行病例的对照研究也得到T2DM病程<5年组、5～10年组及10～20年组CRC发生风险不断增高，分别为1.884，2.867及3.655，其中10～20年者CRC发生风险最高；但该研究还发现病程在5年以内或超过20年者，CRC发生风险(RR分别为1.884和1.347)与非T2DM患者比较无统计学意义(P>0.05)。2010年一项对45 516名美国T2DM患者进行的前瞻性队列研究发现，在T2DM病程介于4～8年的患者，患CRC的风险明显增加为2.36(95%CI:0.96～5.79)，8～12年组患者CRC发生风险为1.71(95%CI：0.63～4.61)；而病程少于4年和超过12年的T2DM患者，其患CRC的风险接近1.00〔21〕。Campbell等〔11〕从1992年起对154 975位人群进行前瞻性研究，15年随访结果显示，性别和病程共同影响CRC的发生：男性患者，T2DM病程小于10年时，CRC发生风险未见明显改变；但当病程大于10年后，随着病程的增加，患CRC风险也增加；而女性患者仅在T2DM病程为11～15年间时，患CRC的风险才有所增加。

虽各研究T2DM病程分组不同，但总体而言T2DM患者CRC发生风险随病程增加而增大，当病程达到一定年限时，患CRC的风险不再增加，反而降低。但以上研究均未探讨T2DM治疗(口服降糖药、注射胰岛素)对T2DM病程与CRC风险关系的影响。

3 T2DM患者胰岛素治疗与CRC发生

大量流行病学研究发现，进行胰岛素治疗的T2DM患者CRC的发生风险进一步增加。2004年，Yang等〔22〕对英国普通医疗研究数据库中所有符合条件的T2DM患者进行回顾性队列分析，结果显示胰岛素治疗的3 160位T2DM患者CRC发生率为197/105人年，而不使用胰岛素治疗的21 758位T2DM患者CRC发生率为124/105人年。2009年，Currie等〔23〕对英国某医院的62 809位T2DM患者进行回顾性分析发现，各种类型的胰岛素治疗都会增加实体肿瘤的发生风险，其中CRC的发生(HR=1.69，95%CI:1.23～2.33)与胰岛素治疗关系密切。在Campbell等〔11〕的前瞻性研究中得到，男性人群中，采用胰岛素治疗的T2DM患者CRC的发生风险是非T2DM患者的1.36倍(95%CI:1.05～1.78)，未采用胰岛素治疗的患者CRC的发生风险是非T2DM患者的1.22倍(95%CI:1.04～1.45)。

同时有研究指出，随着胰岛素治疗时间的增长患CRC的风险也进一步增加：Yang等〔22〕的回顾性队列研究结果显示，使用胰岛素≥1年的T2DM患者患癌风险增加2.1倍；一项对美国北卡罗来纳州1 691人进行的调查分析显示，胰岛素治疗会增加白种人T2DM患者患直肠癌的风险，且随着胰岛素治疗时间的增长，患癌风险增加(<1年时，OR=1.74，95%CI:0.92～3.31；≥1年时OR=2.11，95%CI:1.05～4.23；≥2年时，OR=2.53,95%CI:1.21～5.28)〔24〕。

目前关于T2DM患者胰岛素治疗与CRC发生的内在机制尚未明确， Giovannucci〔25〕和McKeown-Eyssen〔26〕提出的高胰岛素血症假说认为，高浓度的胰岛素会直接通过促细胞有丝分裂效应增加患CRC的风险。且Tran等〔27〕动物实验已证实，注射外源性胰岛素可作为结直肠肿瘤的诱导剂，也可以促使畸变隐窝病灶(ACF)的发生，即CRC癌前病变，同时使已患肿瘤的数量和体积均增加。临床研究也显示，外源性注射胰岛素确实会增加血胰岛素的浓度。赵红等〔28〕对进行胰岛素治疗的60例T2DM老年患者血清胰岛素水平进行检测，并与40例健康人群(对照组)检测结果进行比较，结果发现治疗前患者空腹胰岛素浓度与对照组无差异，胰岛素治疗2 d后，患者空腹胰岛素水平明显高于治疗前(P<0.01)。刘蕊等〔29〕对50例长期进行胰岛素治疗的T2DM患者、50例健康人群空腹血清胰岛素进行测定，结果显示，长期进行胰岛素治疗的T2DM患者，空腹胰岛素水平明显高于正常对照组(P<0.05)。

2009年Sridhar等〔30〕就胰岛素与CRC的关系，提出胰岛素-胰岛素样生长因子(IGF)轴学说，即血清异常增高的胰岛素水平可通过胰岛素-IGF轴促进结直肠上皮细胞增殖转化、抑制细胞凋亡导致CRC的发生。IGF-1是重要的生长因子，能促进正常细胞和肿瘤细胞的增殖，同时具有抑制细胞凋亡的活性〔31，32〕。Lahm等〔33〕对人CRC细胞系进行的体外培养，发现在培养液中加入的IGF-1可促进CRC细胞增殖；对CRC细胞进行免疫组织化学分析，发现IGF-1受体在癌细胞表面过度表达，若用单克隆抗体封锁IGF-1受体则细胞增殖受到抑制。段琼红等〔34〕为探讨IGF-1、IGFBP-3水平与CRC的关系对2005年前的相关研究进行Meta分析，结果显示高浓度的IGF-1人群患CRC的风险增加(OR=1.56，95%CI:1.14-2.93)。在赵红等〔28〕研究中发现，T2DM患者在胰岛素治疗前，IGF-1浓度显著低于正常对照组(P<0.01)，胰岛素治疗2 d后，IGF-1水平升高(P<0.01)，但仍低于对照组(P<0.01)。为进一步明确胰岛素治疗与IGF-1水平、CRC发生关系，刘蕊等〔29〕在对长期胰岛素治疗的T2DM患者、即时注射胰岛素的T2DM患者及健康人空腹血清胰岛素及IGF-1水平进行检测时发现：长期胰岛素治疗组胰岛素及IGF-1浓度〔分别为(31.14±60.3)mU/L及(182.92±72.16)μg/L〕明显高于正常组〔分别为(7.71±3.29)mU/L及(145.35±51.45)μg/L；P<0.01〕，且胰岛素水平与IGF-1水平呈正相关(r=0.683，P<0.05)；即时注射胰岛素24 h后血胰岛素及IGF-1水平都明显高于注射前(P<0.01)，且注射后胰岛素水平与IGF-1水平呈正相关(r=0.683，P<0.05)；该研究结果不仅证实T2DM患者外源性胰岛素治疗可增加血清中的胰岛素水平而导致高胰岛素血症，还首次证实T2DM患者即时胰岛素注射24 h可激活胰岛素-IGF-1轴促进血清IGF-1异常增高。

但是2002年Henricsson等〔35〕观察42例T2DM患者胰岛素治疗后视网膜病变进展时发现，胰岛素治疗2～3年后，IGF-1浓度明显降低(P<0.05)。对此作者引用1997年LeRoith〔36〕提出的“内源性胰岛素分泌不足导致机体产生的IGF-1减少”假说进行解释。考虑国内外报道胰岛素影响血清IGF-1水平的研究较少，且以上研究对象数目有限，“胰岛素-IGF-1轴”学说还需大量的临床证据证实。

综上所述，大量研究资料表明，T2DM患者增加了CRC发生风险，在探讨其影响因素的相关研究发现：CRC的发生风险随着T2DM患者病程的增加而增大，但当病程达到一定年限时，患CRC的风险反而降低；多数临床研究结果显示胰岛素的使用可能增加T2DM患者CRC的发生风险；而性别可能不是直接影响两种疾病关系的因素。目前关于胰岛素、IGF-1及CRC关系的研究较少，要进一步明确其发病机制，还需大量基础实验及临床研究的证据。

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