脂肪细胞因子与胰岛素抵抗的相关性

陈维煜 方 玲

(甘肃省第二人民医院内分泌科，甘肃 兰州 730000)

脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，其所分泌的细胞因子除了调节脂肪量和能量平衡外，还在肥胖、血脂代谢紊乱、2型糖尿病(T2DM)、动脉粥样硬化等胰岛素抵抗(IR)相关性疾病的发生、发展进程中起着关键性作用。现已发现人脂肪细胞分泌百余种脂肪细胞因子，可分别与大脑、胰岛、肝脏、肌肉、肾上腺、心脏及血管内皮等组织进行脂-脑、脂-胰、脂-肝及脂-肌等调节。其中一些细胞因子已被证实，可通过调节胰岛素信号和糖、脂质代谢的分子，直接或间接地影响胰岛素敏感性。本文就部分脂肪细胞因子与IR相关性研究现状综述如下。

1 瘦素(LP)

1.1LP的生物特性 LP为肥胖(Ob)基因的编码产物，Ob基因在人体大部分组织中都有表达，属于白细胞介素(IL)-6细胞因子家族。与其他激素一样，LP在其受体介导下将外周能量储存和释放的重要信息传递给大脑〔1〕，尤其是作用在下丘脑体重调节中枢，引起食欲降低，能量消耗增加，导致体重减轻；作为脂-胰内分泌轴的一部分，调节胰岛素内分泌，维持正常的血、脂代谢；可促进新生血管生成、调节炎症及免疫功能，促进创面愈合等作用；通过交感神经、肾素-血管紧张素系统及神经肽Y、α黑色素细胞刺激素等因子影响血压的调节；作为多种细胞的促生长因子，促进细胞增殖与分化，影响肿瘤发生、发展等。目前认为LP主要通过双向激活酪氨酸激酶-转因子(JAK-STAT)途径〔2〕发挥生物效应。

1.2LP与IR的关系 IR是肥胖和T2DM等代谢性疾病的共同危险因素，而大量研究已证实，Ob患者、T2DM患者普遍存在IR和LP不敏感或LP抵抗，进而影响LP正常的生物作用。在生理情况下，LP通过脂-胰内分泌轴发挥作用，即胰岛素刺激脂肪细胞分泌LP，而LP在β细胞LP受体介导下抑制胰岛素合成及分泌，且LP还可增加胰岛素敏感性，进而可能阻止高胰岛素血症和IR发生。但病理情况下，机体出现LP水平降低或LP抵抗时，对胰岛素的抑制减弱，正常脂-胰内分泌轴遭到破坏，引起胰岛素大量分泌，导致高胰岛素血症，并使胰岛素受体数量减少，引起IR，最终发展为糖尿病(DM)。很多观点认为，LP抵抗引起IR〔3〕，而Jonathan等〔4〕发现，LP的下降导致了严重IR，而IR又进一步加重LP抵抗，目前两者的因果机制尚不很清楚。已知IR通过JAK-STAT、磷酯酰肌醇-3-激酶(PI3-K)〔1〕、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)〔5〕、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)等〔6〕通路发挥生物作用。报道认为〔7〕，两者在信号转导通路上存在一定交叉，蛋白质酪氨酸磷酸酶1B〔8〕和细胞因子信号转导抑制因子〔9〕既可诱导IR，又可诱导LP抵抗。今后对这些共同调节分子的深入探讨，有可能为治疗IR相关性疾病提供一种新路径。

2 抵抗素

2.1抵抗素的生物特性 抵抗素由Steppan等〔10〕在动物实验中发现，其为富含半胱氨酸的多肽类激素。抵抗素具有多种生物学功能，可拮抗胰岛素，导致啮齿类动物的IR，可直接促进内皮细胞活化，调节局部和全身炎症反应等。因此，研究者推测其可能是联系Ob、IR、血脂、T2DM及其血管并发症的一种重要信号分子〔11〕。

2.2抵抗素与IR的关系 腹部脂肪堆积被认为是IR形成的主要危险因素，而与身体其他部位相比，腹部脂肪中抵抗素的表达显著升高，提示抵抗素在IR中具有重要作用。Steppan等〔10〕推测抵抗素可对抗胰岛素的升糖作用，引起糖耐量减低。目前，大量实验已证实抵抗素可导致IR，但是Way等〔12〕发现，具有Ob或DM遗传倾向的ob/ob、db/db、tub/tub及KKAy肥胖小鼠与月龄相近体格较瘦的小鼠相比抵抗素表达更低。而在临床研究中，抵抗素与DM的关系也存在争议。宋淑燕〔13〕发现，T2DM患者抵抗素水平显著高于正常人，且抵抗素与所有研究对象的体质指数(BMI)呈正相关。Hivert等〔14〕研究表明，高浓度的抵抗素参与了T2DM的发生、发展。高凌等〔15〕对初诊T2DM患者的研究，亦证实了这一点。研究指出，抵抗素水平与IR指数(HOMA-IR)相关，抵抗素是IR的独立危险因子。一些实验〔16～18〕表明抵抗素与IR及T2DM无直接关联。Nagaev等〔16〕发现抵抗素在健康者、IR者及T2DM患者3组间表达无显著性差异。王君森等〔17〕发现，未予降糖治疗的T2DM患者抵抗素水平与IR呈负相关，且其水平与肥胖无明显关系。Li等〔18〕对6～18岁的儿童和青少年的研究显示，抵抗素与IR无明显关系。因此，学者们提出抵抗素在IR及能量代谢失衡的形成中并不起主导作用，且抵抗素可能并未直接参与人类IR及T2DM的发生。其在人类不同组织中表达量的不同〔19〕，不同种族的差异表达，不同的试验室测定方法，是否存在抵抗素受体，脂肪细胞因子间及其他因素对抵抗素的影响等都有可能引起差异。关于抵抗素与人类Ob、IR和DM的确切关系还需进一步的探讨。

3 脂联素(APN)

3.1APN的生物特性 人体内的APN包括全长APN和APN球型结构域2种形式，这两种形式在结构、生物学活性、血清水平及存在形式上都有所不同。APN球形结构域能更有效地改善IR。动物及人体内均有两种APN受体(Adipo R)亚型〔20〕——AdipoR1、2，其在不同的靶组织细胞表达量各不相同，介导其发挥不同的生物学作用。因此，任何使其受体表达受到影响的因素都将影响APN生物学效应的发挥和其相关疾病的发生、发展。APN已被证实具有增加脂肪酸氧化、抑制肝糖生成、改善IR、抗动脉粥样硬化及抗炎〔21〕等作用，且已从细胞或分子水平上证实低APN水平是IR的独立危险因素〔22〕。

3.2APN与IR的关系 Kamon等〔23〕发现，与野生型杂合子APN基因缺乏小鼠(dipo(+/-)小鼠)比，纯合子APN基因缺乏小鼠(dipo(-/-)小鼠)显现更严重的IR。Hotta等〔24〕发现，恒河猴体内APN水平与胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取呈正相关，且在DM前期APN水平已随胰岛素敏感性平行下降，而出现DM症状后进一步下降，推测低APN水平是导致IR和DM的关键因素之一。大量临床研究显示，在T2DM、Ob、血脂代谢紊乱等IR相关疾病中，APN水平均显著下降，且与胰岛素敏感性下降相平行〔25〕。流行病学调查也发现，DM患者APN与胰岛素敏感性呈显著负相关〔26〕，但尚不清楚其水平变化与IR的因果关系。研究认为APN调控IR〔27〕，Yamauchi等〔20〕在脂肪缺乏小鼠模型中观察到，补充生理剂量的APN即可逆转IR，也有人认为低APN血症是IR和高胰岛素血症的结果〔28〕。因此有学者〔29〕对两者之间的关系进行了初步研究，发现自发性 T2DM大鼠(OLETF鼠)APN水平与IR显著负相关，且先于IR和葡萄糖耐量受损发生，得出低APN血症可能是导致IR的重要原因。APN是目前唯一的具有抗IR作用的脂肪细胞因子。近期对APN的研究表明，APN存在自身的反馈调控，提示上调APN或其受体或者提高其受体的功能可能会成为IR、T2DM的一种新的治疗方式〔30〕，Liu等〔31〕发现又为开发改善IR的新药提供了新的靶点。AMPK信号通路被称为“细胞能量调节器”，是调节细胞能量状态的中心环节。APN主要通过AMPK提高胰岛素敏感性，而活化的AMPK又增加脂肪组织APN基因的表达〔32〕，但是有研究认为二甲双胍磷酸化的AMPK能抑制APN的表达〔33〕，因此AMPK对APN表达及分泌调节的作用仍有待研究。

4 肿瘤坏死因子(TNF)-α

4.1TNF-α的生物特性 TNF-α可杀细胞活性、抗病毒活性、促成纤维细胞生长及细胞程序化死亡、诱导炎症因子白细胞介素(IL)-1、2、6等的表达、激活转录因子κB 等信号传导，在细胞、体液免疫应答中起重要调节作用。但在病理状态下，参与机体的免疫病理损伤，其持续释放或过度生成或与其他细胞因子的关系失调都将会导致脏器损害。

4.2TNF-α与IR的关系 临床应用胰岛素增敏剂如曲格列酮、罗格列酮或吡咯列酮治疗T2DM患者时，在改善IR、降低血糖的同时还可降低血中TNF-α水平。临床研究还发现，IR的Ob个体脂肪组织表达TNF-α mRNA增多及血TNF- α水平增高，并与空腹胰岛素水平呈正相关。在多种IR的Ob鼠模型和Ob患者的脂肪组织中均见TNF-α的过度表达，提示TNF-α是导致IR的重要因子〔34〕。

在人类的研究中，有关TNF-α在IR中所起作用的争议出现了不一致的结果，一些研究者认为两者没有关联〔35，36〕，而一些学者提出有相关性〔37，38〕。出现这种不一样的结果，可能是高度选择的小样本、缺乏同时评估其他相关脂肪因子及不同的试验室测定方法等造成的。Hivert等〔39〕对2 356名受试者的研究表明，在校正年龄、性别、BMI、APN及抵抗素后，TNF-α与IR仍然显著相关。李芳萍等〔40〕发现TNF-α既参与IR，又是抵抗素基因表达的负调节因子，能抑制抵抗素mRNA的表达，且呈剂量和时间依赖性，但两者的相互作用还需深入的研究。

5 内脂素

5.1内脂素的生物特性 内脂素主要由内脏脂肪组织分泌，通过结合胰岛素受体发挥着促葡萄糖摄取及甘油三酯合成等胰岛素样作用。其与胰岛素有相似的亲和力，但结合位点不同〔41〕，故内脂素的胰岛素增敏作用可能与胰岛素相同，但是两者对葡萄糖的刺激的分泌模式有所不同，即它不能像胰岛素那样随着血糖水平的变化而急剧变化，且其受饥饿和饮食的影响也较小。

5.2内脂素与IR的关系 Trayhurn等〔42〕研究发现，内脂素可降低血浆葡萄糖和胰岛素的水平，推测内脂素可能增加机体胰岛素的敏感性。但是，这一观点备受质疑。Klöting等〔43〕在体外细胞实验中并没有观察到胰岛素对内脂素具有影响。因此内脂素与糖代谢和IR之间的关系，至今仍存在争议。近期国内一项对DM大鼠进行的实验显示〔44〕，内脂素分别与空腹血糖和HOMA-IR呈显著正相关，与胰岛素敏感指数呈显著负相关，且内脂素的水平随血糖和IR状态的增加而逐渐增高，推测其可能参与了高血糖或IR的代偿反应，是血糖稳态的反馈机制。孙霞等〔45〕比较Ob、T2DM人群中血浆内脂素，分析显示内脂素与HOMA-IR无相关性，且未见内脂素与LP、APN间的相关性。还有研究显示，内脂素与胰岛β细胞功能减退有关，其随着β细胞功能的进行性衰竭而升高〔46〕。内脂素可通过线粒体途径抑制β细胞凋亡〔47〕，它可能是β细胞的保护因子。因此内脂素是否干扰胰岛素敏感性，其与IR的因果关系及在代谢综合征发生、发展中的作用还有待进一步观察。

综上，脂肪组织能分泌多种肽类激素和细胞因子，现已多达50余种。在已发现的脂肪细胞因子中，LP与IR密切关联，抵抗素、TNF-α及内脂素与IR的关系存在争论，APN则能改善IR状态。随着研究的深入，将有助于更全面地认识脂肪组织的分泌功能，并可能为Ob、IR和T2DM的药物干预提供新靶点。

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