动态血压监测对老年脑卒中患者的临床意义

程 玮 孙晓江 (上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海 200233)

脑卒中是严重的长期残疾的主要原因〔1〕。80%的急性脑卒中患者发生于急性高血压〔2，3〕。血压是脑卒中持续的风险，独立于其他血管风险因素存在〔4〕。研究证明高血压治疗适当可降低35% ～40%的脑卒中风险〔5〕，脑卒中一级和二级预防战略目标是有效地治疗原发性高血压和已知可导致高血压的危险因素〔4，6，7〕。对于脑卒中的二级预防，Arima 等〔8〕提示无论是高血压患者还是正常人，降压治疗可以减少致命性及非致命性脑梗死事件。随着无创性动态血压监测(ABPM)的临床应用，国内外已有研究表明血压昼夜节律、血压变异系数与脑卒中的发生与复发有密切关系〔9〕。临床工作中对高血压及高血压伴有脑卒中患者的降压药物治疗，除了关注降压药的降压效果，还应通过ABPM观察药物对血压节律、血压变异性(BPV)的影响，采用恢复或改善血压昼夜节律和24 h平稳、持久降低BPV的药物，可能对降低脑卒中的发生率及复发率具有重要的临床意义。

1 血压昼夜节律

一天内血压波动通常有一定的规律性，呈现明显的昼夜模式，即日间血压水平较高，夜间睡眠时血压水平较低，正常血压为昼夜双峰一谷的杓形曲线，日间上升，夜间下降，正常人夜间血压下降率高于日间血压的10%以上，有部分人夜间收缩压和舒张压下降＜10%〔10〕，一部分人晨起前后会出现血压骤升现象〔11〕。根据夜间收缩压下降幅度，将血压昼夜节律分为:①杓型:夜间血压较日间下降10% ～20%;②非杓型:夜间血压下降0% ～10%;③超杓型或深杓型:夜间下降＞20%;④反杓型:夜间血压水平高于日间者(即夜间血压下降＜0%)。

1.1 血压昼夜节律的调节

1.1.1 神经调节 自主神经系统有明显的昼夜节律，而且自主神经功能的昼夜变化特征与血压的昼夜变化节律相一致，日间交感神经兴奋，夜间交感神经兴奋性下降，副交感神经兴奋性增强，这是引起血压昼夜变化的重要因素〔12〕，下丘脑视交叉上核是哺乳动物机体昼夜节律产生、维持和调节的主要中枢，研究发现与节律相关的基因在心、脑、肾等组织中均有表达，构成昼夜节律系统，且该系统与转基因(TGR)鼠异常血压节律的形成密切相关〔13〕。

1.1.2 体液调节 内皮素1与一氧化氮(NO)是血管内皮细胞产生的最具代表性的血管活性物质，Elherik等〔14〕研究表明，正常成人血浆中的内皮素1和NO水平呈典型的昼夜节律变化。Parra等〔15〕研究发现，成人血压的昼夜节律性与NO合成释放的昼夜节律密切相关。肾素血管紧张素醛固酮系统同样具有明显的昼夜节律特征，并对血压的昼夜节律具有重要调节作用。在动物实验中发现肾素血管紧张素醛固酮系统在血压昼夜节律的调节中起着关键作用〔16〕，研究提示血管紧张素(Ang)1～7受体激动剂能够影响血压昼夜节律〔17〕。儿茶酚胺的血浆浓度存在典型的昼夜节律，它的昼夜节律变化可能会使血压的波动性随之改变，进而影响血压的昼夜节律，Dabrowska等〔18〕研究发现，嗜铬细胞瘤可改变甚至逆转血压的昼夜节律。

1.2 血压昼夜节律与脑梗死的关系 正常的血压昼夜节律对适应机体活动，保护心、脑、肾等重要器官的结构和功能非常有益，在昼夜平均血压水平相同或相似的情况下，当血压昼夜节律减弱或消失时，发生靶器官损害及心脑血管事件的危险性明显增加〔19〕。血压正常但血压昼夜模式呈非杓型变化的人群与血压昼夜模式呈杓型变化的高血压患者具有同等的心脑血管疾病病死率，血压昼夜模式呈反杓型变化的高血压患者更易导致心脑等靶器官损害，可能是因为夜间血压持续升高，使血管系统夜间也处于重负荷状态而加重血管内皮功能障碍，激活内源性凝血系统，最终导致血管收缩舒张失衡、血细胞黏附性增强，从而造成或加重靶器官损害〔20〕。此外，血压的晨峰现象亦被视为诱发恶性心脑血管事件的重要因素之一，随着觉醒前后血压的快速上升，心脑血管事件的发生率明显增加〔21〕。临床研究〔22〕表明，脑卒中患者不论有无高血压，多数ABPM会发现血压昼夜节律减弱。Castilla-Guerra等〔23〕研究中显示几乎90%急性脑卒中患者可见异常的血压昼夜节律。Phillips等〔24〕研究了91例脑卒中患者和110例对照，发现脑卒中患者的夜间血压杓型较对照组少，以此推测昼夜节律减弱对于脑卒中有重要预测意义，说明脑卒中的危险因素不仅有高血压，还包括血压昼夜节律异常，因此，临床上对脑卒中患者不仅要关注其血压水平，同时也应注意其血压模式化，即使血压水平正常的患者也应行24 h ABPM，ABPM应用于脑卒中患者，可以了解患者血压昼夜节律，并指导不同血压模式患者的个体化最优治疗，对脑卒中患者的二级预防有重要意义。

2 BPV

血压变异系数越大，BPV越大，健康人的收缩压及舒张压在24 h中有25%左右的波动幅度。根据ABPM数据，可将BPV分为24 h收缩压、舒张压变异性，日间收缩压、舒张压变异性，夜间收缩压、舒张压变异性〔25〕。

2.1 BPV的调节 正常BPV是由于中枢神经系统脑干区域调控的结果，其中孤束核对BPV的调控作用较肯定〔26〕。影响BPV的因素主要包括压力感受器敏感性、内分泌激素、血管舒缩、节律影响、行为因素及机械因素等，其中压力感受器敏感性对BPV的影响最大，压力反射敏感性是维持正常BPV的关键因素，压力反射主要调节短程BPV，动脉压力反射敏感性与BPV呈负相关〔27〕。另外，BPV与神经激素的波动、交感神经的激动调节、压力反射的敏感性变化有关〔28〕。此外，心血管结构与功能的变化也是影响BPV的重要因素，年龄、性别、睡眠、活动、情绪、遗传、环境因素及摄盐量也可影响BPV。不论何种因素影响BPV，自主神经(交感神经、迷走神经)都是改变血压的必经之路，高血压时，交感神经活性增强，迷走神经活性减弱，导致 BPV 增大〔29〕。

2.2 BPV与脑梗死的关系 血压的正常变异性对维持正常生理功能是必要的。研究〔30〕表明，BPV在器官损伤中所起的作用不亚于平均血压水平，Miao等〔30〕通过自发性高血压大鼠试验证实，BPV在器官损害中的重要性不亚于血压水平，BPV与靶器官损害的相关系数达0.6以上，而血压水平与靶器官损伤的相关系数只有0.3左右。Hata等〔31〕分析了正接受抗血压治疗的老年人群的BPV与脑卒中风险的关系，结果显示收缩压和舒张压变异系数与脑卒中有显著相关性，收缩压和舒张压变异性越大，脑卒中风险越大。Pringle等〔25〕对744例患者进行的Syst-Eur研究(随机、双盲、安慰剂对照试验)结果表明安慰剂组夜间收缩期 BPV每增高5 mmHg，脑卒中危险度增高80%，而日间收缩期BPV则未显示预期结果，说明夜间收缩期BPV增大是缺血性脑卒中的危险因素。研究发现夜间收缩压变异性是脑卒中的独立危险因素〔25〕，收缩压变异性越大，脑卒中风险越高，即使在血压平均值接近的情况下仍高达12倍〔32〕。血压升高时，BPV也随之增大，此时高血压对靶器官损害的发生率及其严重程度也迅速增大〔33〕。2010年大型试验ASCOT-BPLA对BPV与靶器官损害的关系研究，显示BPV是脑血管事件的独立危险因素〔34〕。因此，BPV升高是脑卒中的另一个危险因素，加强血压控制，做好平稳降压也是预防脑卒中复发的必要手段之一〔35〕。

综上，ABPM可观察老年脑卒中患者的昼夜血压变化，监测血压昼夜节律及BPV，对于老年脑梗死患者ABPM是必要的，通过ABPM血压控制水平、血压昼夜节律、BPV从而评估降压药物治疗是否有效，预防脑卒中的发生与复发。

1 Lozano R，Naghavi M，Foreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010〔J〕.Lancet，2012;380(9859):2095-128.

2 Willmot M，Leonardi-Bee J，Bath PM.High blood pressure in acute stroke and subsequent outcome:a systematic review〔J〕.Hypertension，2004;43(1):18-24.

3 Chalmers J.Blood pressure in acute stroke:in search of evidence〔J〕.J Hypertens，2005;23(2):277-8.

4 Goldstein LB，Adams R，Becker K，et al.Primary prevention of ischemic stroke:a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association〔J〕.Circulation，2001;103(1):163-82.

5 Zhang H，Thijs L，Staessen JA.Blood pressure lowering for primary and secondary prevention of stroke〔J〕.Hypertension，2006;48(2):187-95.

6 Adams R，Albers G，Alberts M，et al.Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack〔J〕.Stroke，2008;39(5):1647-52.

7 Rashid P，Leonardi-Bee J，Bath P.Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events:a systematic review〔J〕.Stroke，2003;34(11):2741-8.

8 Arima H，Chalmers J.PROGRESS:Prevention of Recurrent Stroke〔J〕.J Clin Hypertens，2011;13(9):693-70.

9 Shimizu M，Ishikawa J，Yano Y，et al.The relationship between the morning blood pressure surge and low-grade inflammation on silent cerebral infarct and clinical stroke events〔J〕.Atherosclerosis，2011;219(1):316-21.

10 Shimbo D，Newman JD，Aragaki AK，et al.Association between annual visit-to-visit blood pressure variability and stroke in postmenopausal women:data from the Women＇s Health Initiative〔J〕.Hypertension，2012;60(3):625-30.

11 Jerrard-Dunne P，Mahmud A，Feely J.Circadian blood pressure variation:relationship between dipper status and measures of arterial stiffness〔J〕.J Hypertens，2007;25(6):1233-9.

12 Smolensky MH，Hermida RC，Castriotta RJ，et al.Role of sleep-wake cycle on blood pressure circadian rhythms and hypertension〔J〕.Sleep Med，2007;8(6):668-80.

13 Herichová I，Mravec B，Stebelová K，et al.Rhythmic clock gene expression in heart，kidney and some brain nuclei involved in blood pressure control in hypertensive TGR(mREN-2)27 rats〔J〕.Mol Cell Biochem，2007;296(1):25-34.

14 Elherik K，Khan F，McLaren M，et al.Circadian variation in vascular tone and endothelial cell function in normal males〔J〕.Clin Sci，2002;102(5):547-52.

15 Parra DA，Lim DS，Buller CL，et al.Endothelial dysfunction and circadian blood pressure rhythmicity in young heart transplant recipients〔J〕.Pediatr Cardiol，2007;28(1):1-7.

16 Monosíková J，Herichová I，Mravec B，et al.Effect of up-regulated renin-angiotensin system on per 2 and b-mal 1 gene expression in brain structures involved in blood pressure control in TGR(mREN-2)27 rats〔J〕.Brain Res，2007;1180(1):29-38.

17 Wessel N，Malberg H，Heringer-Walther S，et al.The angiotensin(1-7)receptor agonist AVE0991 dominates the circadian rhythm and baroreflex in spontaneously hypertensive rats〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol，2007;49(2):67-73.

18 Dabrowska E，Lewandowski J，Jedrusik P，et al.Catecholamine excretion and circadian blood pressure profile in patients with pheochromocytoma〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2006;1073(1):79-85.

19 Vaz-de-Melo RO，Toledo JC，Loureiro AA，et al.Absence of nocturnal dipping is associated with stroke and myocardium infarction〔J〕.Arq Bras Cardiol，2010;94(1):79-85.

20 Rossignol P，Cridlig J，Lehert P，et al.Visit-to-visit blood pressure variability is a strong predictor of cardiovascular events in hemodialysis〔J〕.Hypertension，2012;60(2):339-46.

21 Yano Y，Kario K.Nocturnal blood pressure，morning blood pressure surge，and cerebrovascular events〔J〕.Curr Hypertens Rep，2012;14(3):219-27.

22 Jain S，Namboodri KKN，Kumari S，et al.Loss of circadian rhythm of blood pressure following acute stroke〔J〕.BMC Neurol，2004;4(1):1.

23 Castilla-Guerra L，Fernández-Moreno Mdel C，Espino-Montoro A，et al.Ambulatory blood pressure monitoring in stroke survivors:do we really control our patients〔J〕?Eur J Intern Med，2009;20(8):760-3.

24 Phillips RA，Butkevich A，Sheinart KF，et al.Dipping is superior to cusums analysis in assessment of the risk of stroke in a case-control study〔J〕.Am J Hypertens，2001;14(7 Pt 1):649-52.

25 Pringle E，Phillips C，Thijs L，et al.Systolic blood pressure variability as a risk factor for stroke and cardiovascular mortality in the elderly hypertensive population〔J〕.J Hypertens，2003;21(12):2251-7.

26 龚 侃，朱瑞英，苏定冯.血压波动性及不同降压药物对血压波动性的影响〔J〕.中国药理学报，1997;13(3):210-2.

27 Dazai Y，Iwata T，Hiwada K.Augmentation of baroreceptor reflex function by oral calcium supplementation in essential hypertension〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol，1994;21(3):173-8.

28 Webb AJ，Fischer U，Rothwell PM.Effects of β-blocker selectivity on blood pressure variability and stroke:a systematic review〔J〕.Neurology，2011;77(8):731-7.

29 Izzedine H，Launay-Vacher V，Deray G.Abnormal blood pressure circadian rhythm:a target organ damage〔J〕?Int J Cardiol，2006;107(3):343-9.

30 Miao CY，Xie HH，Zhan LS，et al.Blood pressure variability is more important than blood pressure level in determination of end-organ damage in rats〔J〕.J Hypertens，2006;24(6):1125-35.

31 Hata Y，Kimura Y，Muratani H，et al.Office blood pressure variability as a predictor of brain infarction in elderly hypertensive patients〔J〕.Hypertens Res，2000;23(6):553-60.

32 Asayama K，Kikuya M，Schutte R，et al.Home blood pressure variability as cardiovascular risk factor in the population of Ohasama〔J〕.Hypertension，2013;61(1):61-9.

33 Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke〔J〕.Lancet Neurol，2010;9(5):469-80.

34 Rothwell PM，Howard SC，Dolan E，et al.Prognostic significance of visit-to-visit variability，maximum systolic blood pressure，and episodic hypertension〔J〕.Lancet，2010;375(9):938-48.

35 Tsivgoulis G，Ntaios G.Blood pressure variability in subacute ischemic stroke:neglected potential therapeutic target〔J〕.Neurology，2012;79(20):2014-5.