IL-13Rα2作为功能受体介导信号转导的研究进展*

金 旗， 熊丽霞

(南昌大学 1基础医学院病理生理学教研室， 2第一临床医学院2010级，江西 南昌 330006)

IL-13主要是由活化T细胞产生的12 kD的多效性细胞因子。IL-13和IL-4蛋白在氨基酸序列上有30%的同一性[1]，前者可在B淋巴细胞、内皮细胞、单核细胞等诸多细胞中通过由IL-4Rα、IL-13Rα1和IL-13Rα2组成的复杂受体系统发挥效应。IL-13Rα1单独和IL-13结合能力很弱，但与IL-4Rα形成异源二聚体后却可形成高亲和力的IL-13受体复合物，并激活Janus蛋白激酶/信号转导子及转录激活子(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT)信号通路发挥功能。目前已证实IL-13与多种疾病如肿瘤、纤维化密切相关[2]。IL-13Rα2比IL-13Rα1更易与IL-13结合，所以它能与IL-13Rα1竞争IL-13并阻断JAK/STAT通路介导的纤维化过程, 又由于胞浆尾很短而被视为“诱饵受体”。最近研究[3]表明在相关模型中其可以通过AP-1/TGF-β等通路发挥信号功能并最终导致纤维化。此外，IL-13Rα2在肿瘤细胞中高表达，因此，很有可能以IL-13Rα2为特异性的靶向受体来探索肿瘤治疗新方法。

1 IL-13Rα2的基因结构

IL-13Rα2最初是从CaKi-1人肾透明细胞癌细胞系获得。人类IL-13Rα2基因启动子位于染色体Xq13.1-q28(NCBI 2003)，包含3个TATA盒、1个CCAAT位点,以及NFAT1、AP-1 (c-Jun和c-Fos)、AP-2、GABP、OCT1、GATA3、PRE、C-ETS1等转录因子结合域，NFAT和ETS/GABP可与邻近的AP-1位点相结合，这种相互作用可能会致使正常人体组织和肿瘤细胞IL-13Rα2的特异性表达。甲基化作用检测分析显示IL-13Rα2的表达主要受转录水平的调节而并非基因启动子区CpG二核苷酸甲基化作用的结果。基因缺失分析进一步证实一段包含有AP-1、活化的T细胞核因子和AP-2结合位点、长度为64个碱基对的顺式作用元件对于IL-13Rα2基因启动子的活化至关重要。人类IL-13Rα2基因由14 kb的11个外显子组成，mRNA全长1.5 kb，与Northern分析IL-13Rα2 mRNA报告结果相当符合[4]。人类IL-13Rα2基因的开放阅读框中第5至1 192位核苷酸区域编码380个氨基酸的多聚肽，包括1个26个氨基酸组成的信号肽、1个跨膜区和1个短的胞浆尾[5]。

2 IL-13Rα2的表达

IL-13Rα2是相对分子质量约为56 000的糖基化蛋白，包含380个氨基酸。鼠和人类的IL-13Rα2蛋白序列有59%的相似性[6]。研究表明IL-13Rα1 和 IL-13Rα2的胞外区均由3个Ⅲ型纤维连接蛋白结构域组成，从氨基末端编号分别为D1、 D2和 D3，在D2结构域，4个保守的半胱氨酸残基形成二硫键，在D3结构域，1个WSXWS模序定位于羧基末端，它们对于配体的正确定位和与受体的结合至关重要。D1是人类IL-13Rα2而不是IL-13Rα1的表达所必需的，但是对人类IL-13与IL-13Rα1结合很重要，D1参与IL-13Rα2的表达机制仍未弄清。在D1区缺失突变体中，人类IL-13Rα2的D2和D3不能维持其空间结构[7]。IL-13Rα2对IL-13的亲和力比IL-13Rα1强，且其胞浆尾很短因而缺乏信号功能，被认为仅发挥“诱饵受体”的作用[8]，它和IL-5Rα在基因水平上有50%的序列同源性[1]。人类的IL-13Rα1和IL-13Rα2的胞外区有大约33%的同源性和21%的相似性[7]。IL-13Rα2的胞内区还有17个氨基酸残基，缺乏Box 1 和 Box 2信号模体，这些模体是各种细胞因子和JAK发生相互作用并进一步转导下游信号的关键部位，人类的IL-13Rα2包含1个假定共识的Y369PKM位点，很可能作为含有SH2-信号分子的结合位点[9]，IL-13Rα2的胞浆尾可能和JAK1、IL-4Rα等信号分子相互作用，因此可以阻断IL-4介导的STAT6的激活，上调IL-4介导的STAT3的活性，但至今未发现IL-13Rα2和STAT3之间直接相互作用的机制[10]。

3 IL-13Rα2的产生和分布

研究证实IL-13Rα2可以由IL-4和IL-13等细胞因子[11]、寄生虫感染、致敏性过敏原诱导产生。IL-13Rα2在肾细胞癌、人类神经胶质瘤、艾滋病卡波西肉瘤、人头颈癌、乳腺癌、人小儿脑瘤、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、肝癌、肾上腺皮质癌、胰腺导管腺癌、溃疡性结肠炎或结直肠癌肠上皮细胞、滑膜成纤维细胞等高表达，IL-13Rα2不仅可以表达于各种癌细胞中，也可以表达于少数正常的组织器官，如人的睾丸[12]。在鼠脑、肾脏、第7天的胚胎中发现了大小为1.5 kb和2.1 kb的2个IL-13Rα2 mRNA转录产物，在IL-13刺激下，肝、肺、胸腺、大脑、心脏也有低表达[9]。在角质细胞中，IL-4 或IL-13引发的STAT6、 ERK、 p38 MAPK通路参与诱导IL-13Rα2的表达。此外，p38 MAPK的激活可维持mRNA的稳定性。在绝大对数细胞中，IL-4 或IL-13 不能有效地激活ERK 和 p38 MAPK，因而IL-4/IL-13诱导的p38 MAPK活化可能解释角质细胞和其它的细胞系在IL-13Rα2调节上的不同[11]。有数据表明在人类支气管成纤维细胞中IL-13Rα2可以负反馈调节IL-13 和 IL-4的信号转导[13]，IL-10和IFN-γ也可以增强IL-13Rα2的表达，在适当的情况下IFN-γ可同时减少IL-13Rα1的表达[14]。人鼻息肉、肺和皮肤的成纤维细胞中TNF-α 和IL-4可在转录水平和翻译水平上协同上调细胞表面的IL-13Rα2的表达[15]。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)可通过磷脂酶D、c-Jun氨基末端激酶/核转录因子激活蛋白-1等信号通路诱导IL-13Rα2的表达和释放，LPA预处理人类支气管上皮细胞可以下调胞内的IL-13信号[16]。

4 IL-13Rα2的亚型转换

IL-13Rα2有细胞表面型、胞内型和胞外可溶型3种存在形式，且这3种形式之间可以相互转换，3种形式的相对量不依靠总体表达水平变化而变化，也就是说，总水平的表达并不影响它们的分布，但当炎症发生时情况就不同了[17]。据报道，人类血清中缺乏可溶性的IL-13Rα2(sIL-13Rα2)，但在鼠血清和尿中检测到了与IL-13有高亲和力的sIL-13Rα2，并且在过敏炎症情况下可上调。膜型IL-13Rα2(mIL-13Rα2)和sIL-13Rα2的形成机制在鼠和人类中相当不同，人IL-13Rα2可能通过MMPs/MMP-8裂解mIL-13Rα2而形成，说明IL-13Rα2生物功能是有限的，也说明了mIL-13Rα2在人类免疫中的重要作用[18]。mIL-13Rα2可能有信号功能[3]，sIL-13Rα2可抑制IL-13的效应。重组的sIL-13Rα2-Fc融合蛋白可以结合并中和IL-13[18]。IL-13Rα2的3种形式的比例在炎症状态下会发生变化，Daines等[19]证实IL-13Rα2主要存在于细胞内，在IFN-γ的刺激下不需要蛋白合成就可以迅速从胞内移向细胞表面。持续性的胰岛素刺激可降低细胞内IL-13Rα2的总量，胰岛素介导的膜裂解反应可能导致胞内的IL-13Rα2向细胞表面移动，从而为胞内和细胞表面的IL-13Rα2存在相互转换关系提供证据[17]。短暂的霉菌和尘螨过敏原刺激会导致sIL-13Rα2的释放，不会影响细胞表面IL-13Rα2的水平，但是会降低胞内IL-13Rα2的整体水平，因而抑制IL-13反应，但长时间刺激又会导致sIL-13Rα2的降解，增强了IL-13反应[20]。最新研究表明，在尘螨刺激后，肺上皮细胞过表达的mIL-13Rα2会增加黏液的产生，促进过敏性炎症[21]。

5 IL-13Rα2介导的信号通路

大量研究表明，IL-13Rα2并不通过经典的STAT6通路发挥其功能，但是却可以抑制IL-13和IL-4介导的STAT6信号，在体内实验中IL-13通过IL-13Rα2以一种STAT6非依赖性的、AP-1依赖性的方式诱导TGFB1基因启动子的激活，最终导致炎症和纤维化的产生[3]，并且上文提到IL-13Rα2可与IL-4R发生相互作用活化STAT3从而介导细胞的存活效应。数据显示IL-13Rα2可以调节IL-13和IL-4的水平，它很可能通过自分泌或旁分泌的方式作用于IL-13受体相关的配体。在很多模型中都观察到了IL-13Rα2发挥其信号功能。

5.1恶唑酮诱导的结肠炎和博来霉素诱导的肺纤维化模型 IL-13通过mIL-13Rα2刺激包含c-Jun和Fos相关抗原2(Fos-related antigen 2,Fra-2)的AP-1变体，继而引发TGFB1启动子的转录，诱导TGF-β1的产生，IL-13Rα2基因沉默和阻断IL-13Rα2信号可导致恶唑酮诱导的大肠炎中TGF-β1的产生和博来霉素诱导的肺纤维化中胶原纤维沉积的显著减少，在这2个模型中均有高水平的TGF-β1产生。MM6细胞在转染了TGF-β1荧光报告质粒但并不转染可表达IL-13Rα2的质粒后，对IL-13和TNF-α的刺激没有反应，但一旦转染了可表达IL-13Rα2的质粒后，MM6细胞可对IL-13和TNF-α的刺激起作用，荧光信号阳性。转染表达切去胞内尾的IL-13Rα2的质粒后，MM6细胞不产生TGF-β1，荧光报告呈阴性，表明IL-13Rα2介导的信号通路对IL-13诱导的TGF-β1的产生是不可或缺的[3]，IL-13Rα2可能通过胞内尾发挥信号作用。

5.2结肠纤维化模型 IL-13Rα2信号通路是炎症、纤维化和三硝基苯磺酸诱导的慢性大肠炎(TNBS-colitis)模型中纤维化的基础。TNBS-colitis以短暂的Th1 T细胞主导的大肠炎期、持续的Th17 T细胞主导的大肠炎期、后期Th17 T细胞主导的伴随纤维化的大肠炎期为特征。IL-13结合IL-13Rα2后引发结肠中复杂的纤维化进程，包括TGF-β1的激活、IGF-1和EGR-1的表达、肌成纤维细胞的凋亡和肌成纤维细胞胶原的产生。IL-13Rα2的产生和由它介导的信号可以被IL-13Rα2-Fc阻断，IL-13Rα2-Fc、IL-13Rα2特异性的siRNA或抗TGF-β1生成等方式均可阻断TGF-β1的表达和胶原的形成[22]。

5.3同种异体移植纤维化模型 同种异体移植纤维化一直是包括心脏移植在内的几乎所有器官移植难以克服的问题，IL-13/TGF-β1的相互作用被认为是诱发炎症和免疫紊乱中纤维化产生的关键。Brunner等[23]表明IL-13通过IL-13Rα2诱导TGF-β1的产生并增加了小鼠模型中心脏同种异体移植物内胶原纤维的沉积，最终导致移植物纤维化，IL-13Rα2 siRNA阻断IL-13/TGF-β1的相互作用可以抑制心脏移植物的纤维化。IL-13Rα2有望成为器官移植中阻断纤维化进程的靶向分子。

5.4气道上皮修复模型 Allahverdian等[24]证明IL-13Rα2/Fra-2介导的IL-13信号参与HB-EGF的合成和气道上皮的修复，机械性的损伤刺激后，可检测到细胞内Fra-2的表达，但是却不能检测到磷酸化的STAT6的表达，用抗体特异性中和IL-13Rα2可导致HB-EGF合成释放的抑制和气道上皮修复受阻。IL-13可通过IL-13Rα2/AP-1介导气道上皮修复，但通过IL-13Rα1激活下游的STAT-6/EGR-1最终导致重建反应的发生[25]。

5.5IL-13Rα2-精氨酸酶2(arginase 2,Arg2)信号通路介导的肺动脉高压 研究表明IL-13可能参与肺动脉高压的病理过程，但是缺乏直接证据，Cho 等[26]通过siRNA技术进行小鼠体内外实验证明，在Arg敲除的IL-13过表达的转基因小鼠中肺动脉厚度和右心室收缩压降低，同时NO的产生也增加，重组的IL-13刺激肺动脉血管平滑肌的增生依赖于Arg2,IL-13Rα2 siRNA沉默会导致Arg2表达减少并抑制肺动脉血管的增生，IL-13可以通过IL-13Rα2-Arg2依赖的信号通路介导肺动脉高压的形成，阻断该通路可能靶向治疗肺动脉高压性疾病。

5.6肿瘤的侵袭、转移和监视 Fujisawa等[27]观察到IL-13刺激可增强IL-13Rα2阳性细胞ERK1/2、AP-1 和MMP的活性，但在IL-13Rα2阴性细胞不能产生同样的效果。AP-1和 ERK1/2的活化仅发生在IL-13Rα2质粒转染的OVCAR-3细胞或在IL-13刺激后自然过表达的IGROV-1细胞，但在空白OVCAR-3细胞组和IL-13Rα2敲除的IGROV-1细胞中未检测到。IL-13Rα2是IL-13的关键受体，可以通过MAPK/AP-1通路介导MMPs的产生，进而引发卵巢癌肿瘤和HS766T胰腺肿瘤向淋巴结和腹膜转移。IL-13Rα2在肿瘤细胞高表达，所以可以作为一个生物标志物，使用IL-13PE等特异性毒素靶向定位于该受体可减轻肿瘤负荷并延长患病动物的寿命[28]。IL-13通过IL-13Rα2介导信号转导，在胰腺癌中通过AP-1通路促进 TGF-β1的产生，诱导纤维化，可能导致肿瘤的结构形成和转移[29]。尽管IL-13Rα2可介导多器官纤维化和肿瘤的侵袭转移，但它也有肿瘤免疫监视功能。受肿瘤抗原刺激的自然杀伤T细胞可产生IL-13，然后通过IL-13Rα2 作用于Gr-1细胞诱导TGF-β1的产生，然后TGF-β1抑制参与肿瘤免疫监视的CD8+T 细胞。实际上IL-13Rα2的信号在CD11chighGr-1intermediate细胞中有利于肿瘤的生长，但在CD11chighGr-1high细胞却不一样[30]。

6 IL-13Rα2相关的靶向治疗

IL-13Rα2在正常组织中不表达或低表达，但在IL-13Rα2阳性的肿瘤中相对高表达，所以利用IL-13Rα2为靶向的药物治疗肿瘤是合理的。IL-13-PE是由人类IL-13和突变假单胞菌外毒素组成的嵌合蛋白，可以导致细胞死亡和肿瘤坏死。IL-13-PE治疗已被证实在很多疾病中有效果，比如IL-13Rα2阳性肾上腺皮质癌、胰腺癌、鳞状头颈细胞癌[31]、肾细胞癌、胰腺导管腺癌、恶性神经胶质瘤等。这种重组的蛋白即使在低浓度下也对IL-13Rα2阳性的肾细胞癌有极高的杀伤作用，IL-13-PE杀伤肿瘤的机制在头颈部鳞状细胞癌和胶质瘤的体内外实验中得到了探究。IL-13-PE诱导肿瘤凋亡通过2条途径：促凋亡细胞因子介导的经典途径和线粒体细胞色素C氧化酶途径[32]。IL-13Rα2的DNA疫苗结合IL-13-PE综合疗法可能产生抗肿瘤的CD4+和CD8+T细胞的免疫反应，并消除骨髓衍生抑制细胞和调节性T细胞的反应，进一步增强了抗IL-13Rα2表达阳性肿瘤效应。骨髓衍生抑制细胞是异源性的未分化细胞的总称，这些细胞表达CD11b和Gr-1，造成患肿瘤小鼠和人的T细胞功能障碍，它们可减少抗原特异性的CD8+T的增殖、促进T细胞的凋亡、促进T细胞耐受、改变活化T细胞分泌的细胞因子的总量[33]。由IL-13和突变短形式的白喉毒素(diphtheria toxin， DT)组成的重组IL-13细胞毒素(DT389-hIL13-13E13K)在体内外均具有有效的抗瘤效应[34]，在杀伤肝癌细胞中扮演关键角色。非酒精性脂肪性肝炎病人的肝星状细胞在肝窦损伤时表达高水平的IL-13Rα2，IL-13-PE38治疗小鼠可使纤维化程度大幅度下降和肝酶谱降低。IL-13-PE靶向作用于IL-4和IL-13反应细胞可有效抑制血吸虫卵肉芽肿的形成和相关的纤维化进程[1]。如上所述，IL-13Rα2在多形性胶质母细胞瘤中高表达，所以沉默IL-13Rα2可以促进胶质母细胞瘤细胞死亡，机制如下：IL-13引发15-LOX-1/13-HpODE/PPARγ胞内信号级联反应，促进肿瘤细胞的凋亡。与IL-13高亲和力的IL-13Rα2可以作为诱饵受体抑制IL-13诱发的正常细胞反应，从而抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤的生长[35]。

7 展望

IL-13Rα2在很长一段时间里被认为仅发挥“诱导受体”的作用，2001年Lee等[36]发表的研究结果显示小鼠肺中选择性的过表达IL-13最终导致肺的纤维化，这种纤维化和TGF-β1的激活有关，从此大量研究开始探索IL-13Rα2的信号功能和IL-13诱导TGF-β1的产生机制。在2006年，Fichtner-Feigl等[3]在《自然》杂志上报道IL-13通过IL-13Rα2介导的信号通路参与TGF-β的产生和组织器官的纤维化，人们才慢慢认识到IL-13Rα2的信号功能。IL-13Rα2可导致肝、肺、结肠等器官的纤维化，由于体内外环境的差异，IL-13Rα2在不同的器官有不同的效应，尤其是器官的纤维化，相关机制并未完全被阐明。促纤维化和抑制纤维化看似相互矛盾，但我们认为它们并不冲突。IL-13Rα2很有可能在纤维化中扮演双重角色。一方面IL-13Rα1/IL-4Rα复合物通过JAK1/STAT 通路介导纤维化的产生，IL-13Rα2可以作为“诱饵受体”抑制这一效应从而抑制纤维化；另一方面，IL-13Rα2可能通过AP-1/TGF-β通路促进纤维化，促纤维化和抑制纤维化之间可能存在一个平衡，一旦平衡被打破，很可能导致疾病进程的变化。在低浓度的IL-13的刺激下，IL-13Rα2/AP-1/TGF-β介导的促进纤维化占优势，高浓度IL-13条件下，IL-13Rα1/IL-4Rα介导的致纤维化作用占优势，随后在IL-13的刺激下IL-13Rα2的表达增加，IL-13Rα2作为诱饵受体抑制纤维化。除了人类睾丸以外，正常组织中几乎不表达或低表达IL-13Rα2，但是在肿瘤细胞中却有IL-13Rα2的过表达，如果在人体正常组织中发现IL-13Rα2的高表达，很有可能该组织中存在瘤性病变，检测出该组织的IL-13Rα2表达水平可为恶性肿瘤的早期发现提供新方法。近些年来，IL-13Rα2已经作为一个新的靶向目标应用于肿瘤免疫毒素治疗，也观察到了强有力的抗肿瘤效果，基于IL-13细胞毒性的融合蛋白并不会损伤正常的IL-13Rα2表达阴性的组织，但可以特异性地杀伤肿瘤细胞。单克隆抗体、IL-13-PE 和 DT389-hIL13-13E13K等治疗药物有一定功效，它们可与肿瘤表面特定表达的、介导自身生长信号抑制的分子靶向结合，从而使肿瘤细胞凋亡。单一的癌症治疗方法效果不显著，所以将肿瘤免疫毒素疗法同RNA干扰技术、免疫治疗或传统治疗如化疗、放疗等结合起来综合治疗癌症是一个非常不错的方法。例如，替莫唑胺(抗肿瘤药)、手术和放疗的结合极大程度地促进了高分级胶质瘤的治疗。随着进一步的研究，IL-13Rα2的特性和作用机制将会逐渐被阐明，有望发现治愈癌症、解除人类疾苦的新方法。

[参 考 文 献]

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