重庆单中心2009至2011年急性呼吸道感染住院患儿2种甲型流感病毒检出情况及临床特征分析

谢晓虹 金 玲 彭才静 王丽佳 邓 昱 刘恩梅

·论著·

重庆单中心2009至2011年急性呼吸道感染住院患儿2种甲型流感病毒检出情况及临床特征分析

谢晓虹 金 玲 彭才静 王丽佳 邓 昱 刘恩梅

目的 了解重庆地区急性呼吸道感染住院患儿新型甲型H1N1流感病毒(S-OIVs)与季节性甲型流感病毒(IVA)检出情况及临床特征。方法 收集2009年6月至2011年5月重庆医科大学附属儿童医院呼吸科急性呼吸道感染住院患儿鼻咽抽吸物(NPA)，采用荧光定量PCR技术检测S-OIVs和季节性IVA基因组RNA，分析流行特点和临床特征，并采用Logistic回归分析急性呼吸道感染进展为重症肺炎的危险因素。结果 共收集NPA标本1 074份，经PCR检测IVA阳性105份(9.8%)，其中1.4%(15/1 074)为S-OIVs，8.4%(90/1 074)为季节性IVA。2种病毒阳性病例男女比例、年龄分布和平均住院天数差异均无统计学意义(P>0.05)。①S-OIVs在2009年夏季高发(11/15,73.3%)，季节性IVA在2009年夏季(26/95,27.4%)、2010年夏季(22/95,23.2%)和2011年春季(25/95,26.3%)检出率明显高于其他各季节。②2种病毒阳性患儿临床症状、外周血WBC计数、CRP水平相当，S-OIVs阳性患儿重症毛细支气管炎1例(6.7%)，季节性IVA阳性患儿重症肺炎14例(15.6%)。③15份S-OIVs阳性标本中，单纯S-OIVs感染3份，合并其他病毒感染9份，痰培养阳性7份。90份季节性IVA阳性标本中，单纯季节性IVA感染21份，合并其他病毒感染42份，痰培养阳性10份。④心脏基础疾病(OR=13.60)、发生喘息(OR=6.82)和合并腺病毒感染(OR=6.21)为季节性IVA感染患儿进展为重症肺炎的危险因素。结论 重庆单中心急性呼吸道感染住院患儿S-OIVs检出率低于季节性IVA。S-OIVs和季节性IVA感染患儿均以下呼吸道感染为主。心脏基础疾病、喘息症状和合并腺病毒感染有可能是季节性IVA感染患儿进展为重症肺炎的危险因素。

新型甲型H1N1流感病毒； 季节性甲型流感病毒； 儿童； 急性呼吸道感染

流感病毒根据病毒基质蛋白分为甲(A)、乙(B)、丙(C)3型，其中以甲型流感病毒(IVA)最常见[1]。目前，IVA根据病毒包膜表面的血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)抗原性,分为16种HA(H1～16)和9种NA(N1～9)[2]。IVA表现出周期性、季节性和区域性的特点，1918至1919年在欧洲大流行的西班牙流感病毒为H1N1亚型，是现在人群中流行的所有IVA的起源病毒。近半世纪以来，季节性IVA以H3N2亚型为主，也有H1N1亚型。2009年墨西哥暴发人感染甲型H1N1流感病毒株携带猪流感病毒、禽流感病毒和人流感病毒3种基因片断，是发生基因重排的新型IVA[3]，故被命名为新型甲型H1N1流感病毒(S-OIVs)。流感病毒是儿童呼吸道感染最常见的病毒病原之一，为了解重庆地区儿童S-OIVs和季节性IVA的流行情况及感染后临床特征，本研究采用RT-PCR方法检测2年重庆医科大学附属儿童医院(我院)急性呼吸道感染住院患儿鼻咽抽吸物(NPA)的流感病毒表达，结合患儿临床资料分析相关特征，以期提高对儿童S-OIVs和季节性IVA感染的认识水平。

1 方法

1.1 标本来源 本研究标本来源于2009年6月至2011年5月我院呼吸科住院的急性呼吸道感染患儿的NPA标本。标本采集时间为患儿入院当天，经一次性可控式吸痰管插入患儿鼻咽部负压吸取4管NPA约2 mL，3管标本常规送检我院临床检验中心进行痰培养、肺炎支原体和常见病毒荧光检测；1管标本用于本研究，NPA标本采集后立即置于4℃冰箱，4 h内送至我院儿科研究所呼吸实验室，在超净台内将NPA常规离心分装并按标本收集时间顺序编号，于-80℃保存备用。

1.2 诊断标准 急性呼吸道感染诊断标准[4]：包括急性上呼吸道感染(鼻炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎)和下呼吸道感染(急性支气管炎、毛细支气管炎、支气管肺炎和大叶性肺炎)，根据病史、临床表现、X线胸片和实验室检查进行诊断。重症肺炎诊断参照中华医学会儿科学分会呼吸学组2007年制定的儿童重症肺炎的诊断标准[5]。

1.3 病原体检测

1.3.1 RNA提取和总RNA转录 使用QIAmpMiniElute Virus Spin DNA/RNA提取试剂盒(德国QIAGEN公司)提取患儿NPA标本总RNA，操作按试剂盒说明书进行。使用SuperScript Ⅲ试剂盒(美国Invitrogen公司)将提取总RNA逆转录为cDNA，操作按试剂盒说明书进行。

1.3.2 S-OIVs和季节性IVA检测 S-OIVs和IVA引物及探针由美国Invitrogen公司合成。首先合成IVA引物及探针，Forward：5′-AAAGCGAATTTCAGTGTGAT-3′，Reverse：5′-GAAGGCAATGGTGAGATTT-3′；探针：FAM-CCCTCTTCGGT GAAAGCCCT-BHQ1。用Takara一步法荧光定量PCR试剂盒(大连宝生物公司)进行荧光定量PCR检测，明确标本为A型而非B型和C型流感病毒(但不能确定HA或NA亚型)。反应条件：50℃预变性5 min；95℃变性10 s，95℃退火5 s，55℃延伸20 s，共40个循环。对IVA阳性标本再用S-OIVs引物及探针通过荧光定量PCR方法检测是否为S-OIVs阳性，引物、探针序列和方法学详见文献[6]。将S-OIVs阳性的PCR扩增产物送重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室，用ABI3100DNA测序仪进行DNA测序分析，测序结果用Chromas软件进行比对。

1.3.3 其他常见呼吸道病毒检测 对S-OIVs或季节性IVA检测阳性的标本采用多重巢式PCR检测呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒(AdV)、副流感病毒(PIV1-4)、冠状病毒(CoV)和人偏肺病毒(hMPV)，具体方法见文献[7,8]，采用RT-PCR方法检测人博卡病毒(HBoV)，具体方法见文献[9]。

1.3.4 阳性结果复核 从2009年起，由本课题组成员每月对当月采集的标本统一检测，至2011年5月后由本文第一作者对所有阳性结果的标本再行S-OIVs和季节性IVA复测。

1.4 S-OIVs和IVA阳性病例资料截取 根据NPA标本号对应的住院号查找病历，截取如下资料用于本文分析：①一般情况：性别、年龄、出生史；②临床资料：临床症状、体温、血常规、CRP、痰培养、肺炎支原体检测结果和诊断；③根据标本送检时间： 3～5月定义为春季，6～8月为夏季，9～11月为秋季，12月至次年2月为冬季。

2 结果

2.1 一般情况 NPA标本共1 074份，经PCR检测IVA阳性105份(9.8%)，男74例(70.5%)，女31例。其中，15/105(14.3%)份为S-OIVs阳性，90/105(85.7%)份为季节性IVA阳性，阳性标本复核结果与首次检测一致。S-OIVs和季节性IVA阳性病例一般情况见表1，在男女比例、年龄分布和平均住院天数上差异均无统计学意义(P>0.05)。2种病毒阳性检出率2岁以下的儿童高于2岁以上儿童(S-OIVs：73.3%vs27.6%,P=0.027;季节性IVA:76.0%vs23.4%,P<0.001)

Notes S-OIVs: swine-origin influenza A H1N1 virus; IVA: influenza virus A

2.2 S-OIVs和季节性IVA季节分布 如图1所示，S-OIVs在2009年夏季高发(11/15,73.3%)，而季节性IVA在2009年夏季(26/95,27.4%)、2010年夏季(22/95,23.2%)和2011年春季(25/95,26.3%)检出率高于其他各季节。2种病毒在2009年和2010年秋冬季的检出率均低于其他各季节。

图1 2009年6月至2011年5月不同季节新型甲型H1N1流感病毒和季节性流感病毒检出情况

Fig 1 Detection of swine-origin influenza AH1N1 virus and influenza virus A in different seasons from June 2009 to May 2011

Notes S-OIVs: swine-origin influenza A H1N1 virus; IVA: influenza virus A

2.3 S-OIVs和季节性IVA感染病例的临床特征 15例S-OIVs阳性患儿中，咳嗽15例，发热9例，喘息5例，腹泻4例，呼吸困难1例；体温平均峰值(39.2±0.2)℃；发生腹泻4例患儿年龄(8.5±2.3)个月。1例外周血WBC>15×109·L-1，2例CRP升高。下呼吸道感染14例，其中肺炎10例，毛细支气管炎3例(包括重症毛细支气管炎1例)，支气管炎1例；上呼吸道感染1例。

90例季节性IVA阳性患儿中，咳嗽84例，发热63例，喘息42例，腹泻29例，呼吸困难14例；体温平均峰值(38.9±0.1)℃；发生腹泻29例患儿年龄(5.6±0.8)个月。7例外周血WBC>15×109·L-1，9例CRP≥8 mg·L-1。下呼吸道感染82例，其中肺炎70例(包括重症肺炎14例)，毛细支气管炎7例，支气管炎5例；上呼吸道感染8例，包括急性感染性喉炎2例。

S-OIVs和季节性IVA阳性患儿临床症状、外周血WBC计数、CRP水平相当。

2.4 其他呼吸道病原学检测情况 15份S-OIVs阳性标本中，单纯S-OIVs感染3份(20.0%)；合并其他病毒感染9份(60.0%)，其中PIV3 5份，Adv 2份，RSV、hMPV和PIV4各1份；痰培养阳性7份(46.7%)，其中肺炎链球菌4份，肺炎克雷伯菌肺炎亚种、溶血葡萄球菌、阴沟肠杆菌和流感嗜血杆菌各1份。肺炎支原体PCR检测阳性4份(26.7%)。1例重症毛细支气管炎患儿的病原学检查结果为S-OIVs+AdV。

90例季节性IVA阳性标本中，单纯季节性IVA感染21份(23.3%)；合并其他病毒感染42份(46.7%)，其中PIV3 18份、RSV 19份、HBoV 7份、AdV 9份、PIV1 5份、CoV 4份，hMPV 2份、PIV2和PIV4各1份；痰培养阳性47份(52.2%)，其中肺炎链球菌18份，流感嗜血杆菌11份，大肠埃希菌8份，肺炎克雷伯菌肺炎亚种6份，卡他莫拉菌3份，金黄色葡萄球菌3份，副流感嗜血杆菌2份。14例重症肺炎患儿标本中，单纯季节性IVA感染1份；合并其他病毒感染10份(71.4%)，其中RSV 5份，PIV3、ADV各4份，HBoV、PIV4和PIV1各1份；痰培养阳性10份，其中肺炎链球菌3份，流感嗜血杆菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌肺炎亚种各2份，黏质沙雷菌和产气肠杆菌各1份。

2.5 S-OIVs和季节性IVA重症肺炎危险因素 15份S-OIVs阳性病例中，仅1例(6.7%)诊断为重症毛细支气管炎，故未统计分析重症和非重症呼吸感染患儿相关数据。90例季节性IVA阳性病例中，14例诊断为重症肺炎，如表2所示，重症肺炎患儿合并心脏基础疾病、发生喘息、合并AdV阳性比例均显著高于非重症呼吸道感染患儿，进一步行多因素Logistic 回归分析，结果显示心脏基础疾病、喘息症状与合并AdV感染是季节性IVA患儿进展为重症肺炎的危险因素，但95%CI范围很宽(表3)。

Notes IVA: influenza virus A; PIV: parainfluenza virus; RSV: respiratory syncytial virus; AdV: adenovirus;Sp:Streptococcuspneumonia; RTI: respiratory tract infection

表3 季节性流感病毒阳性患儿发展为重症肺炎危险因素的Logistic回归分析

Tab 3 Multivariable logistic regression analysis of severe pneumonia development with positive detection of seasonal influenza virus A

Notes AdV: adenovirus

3 讨论

本研究对2009年S-OIVs暴发后2年间我院急性呼吸道感染住院患儿的1 074份NPA标本进行S-OIVs和季节性IVA检测，结果显示S-OIVs阳性率为1.4%，低于季节性IVA(8.4%)，提示该时间段重庆地区儿童人群爆发S-OIVs疫情可能性不大。S-OIVs和季节性IVA患儿年龄分布相似： S-OIVs阳性标本中≤5岁14/15份(93.3%)，0～2岁11/15份(73.3%)；季节性IVA阳性标本中≤5岁83/90份(92.2%)，0～2岁69/90份(76.7%)，提示重庆地区<5岁儿童特别是2岁以下婴幼儿为S-OIVs和季节性IVA高发人群，与文献报道一致[10]，可能与婴幼儿呼吸系统发育不成熟，特异性和非特异性免疫应答低下有关。有研究报道[11]S-OIVs高发人群包括学龄前期儿童，但多伴有急性白血病、肾病综合征等基础疾病，这部分患儿未在本文纳入范围内。

关于IVA流行的季节性，中国北方地区流行高峰为12月或次年1月，南方地区则为4、5、7、8、11和12月[12]。本组资料显示，重庆地区S-OIVs流行高峰以2009年夏季为主，仅有1个高峰，加拿大在2009年有2个流行高峰(春季和秋季)[13]；而季节性IVA流行高峰为夏春季，以夏季最为活跃，S-OIVs和季节性IVA均于秋冬季逐渐回落。这些流行特点与当季的气候变化、人群免疫状态等有关。

本组资料显示S-OIVs和季节性IVA引起儿童呼吸道感染住院的最常见诊断均为肺炎，临床表现相似，以咳嗽、发热和喘息为主，发热以中高热为主，1岁以下婴儿易合并腹泻，但咽痛、肌痛和乏力等主观症状不明显，与患儿年龄小不能表述有关；S-OIVs和季节性IVA感染患儿外周血WBC>15×109·L-18例(7.6%)，CRP≥8 mg·L-111例(10.5%)，提示S-OIVs和季节性IVA感染一般不引起外周血WBC计数和CRP升高，但S-OIVs重症肺炎患儿除外[14]。本文纳入的S-OIVs感染患儿未出现2009年甲型H1N1流感临床病例调查协作小组报道的嗜睡、惊厥和意识障碍等神经系统症状[14]，可能与病毒载量、病情和样本量有关。

流感患者合并其他呼吸道病毒感染概率可高达20%[15]，但儿童特别是婴幼儿的协同感染情况不完全清楚，本组资料显示S-OIVs和季节性IVA合并其他呼吸道病毒感染率分别为80.0%和76.7%，其中以PIV3检出率最高，这可能与PIV3流行季节与S-OIVs和季节性IVA有较大重叠有关。流感病毒与细菌的关系也同样密切，有研究发现S-OIVs和季节性IVA感染患者易继发细菌(如肺炎链球菌)感染[16]，本组105例IVA患儿痰培养肺炎链球菌阳性者22例(21.0%)，但其中仅有3例诊断为重症肺炎，考虑痰培养阳性为呼吸道定植菌可能性较大。

本研究结果显示S-OIVs非重症呼吸道感染患儿临床表现、痰肺炎链球菌的检出情况与季节性IVA患儿差异无统计学意义，但文献报道[17]S-OIVs还可能并发肺不张、呼吸窘迫综合征、塑形性支气管炎等呼吸系统危重症。本研究中单纯S-OIVs感染患儿平均住院天数最短，S-OIVs感染患儿中仅有1例为重症毛细支气管炎，结合S-OIVs的结构特点：PB2、NS1及PB-F2蛋白位点具备低致病性蛋白结构[18]，推测与高致病性的禽流感病毒相比，S-OIVs可能是低致病力病毒，同时可以解释S-OIVs重症病例数量不占优势的现象。

通过多因素Logstic回归分析，本研究发现心脏基础疾病和发生喘息有可能是季节性IVA患儿进展为重症肺炎的危险因素，提示有心脏基础疾病的患儿感染季节性IVA及感染后出现喘息症状，需警惕病情进一步加重，同时这类患儿在季节性IVA流行季节需根据情况尽早接种疫苗。另一个可能危险因素为AdV阳性，由于本研究未对AdV进行分型，且7型AdV多导致重症肺炎，所以不能确定这部分患儿病情是否有7型AdV的参与。但本研究发现，单纯季节性IVA感染患儿平均住院天数与单纯S-OIVs感染患儿接近，痰检出其他病原的季节性IVA感染患儿平均住院时间最长，且季节性IVA重症肺炎患儿痰其他病原检出率有高于普通感染患儿的趋向，一定程度上提示季节性IVA合并其他病原存在的现象可能是影响患儿病情和治疗的重要因素之一。

本研究的不足之处和局限性：①本研究未纳入因病情较重由急诊科直接收入ICU，或有呼吸道症状但可能因合并神经、血液等其他系统疾病未收入呼吸科病房的患儿，这部分数据的缺失低估了2种病毒所致的重症病例数及临床特征；②季节性IVA测序未进行亚型分析，不同亚型可能对病情有不同影响；③本研究S-OIVs和季节性IVA阳性病例样本量不足，导致季节性IVA阳性病例进展为重症肺炎危险因素的95%CI很宽，对危险因素结果信心不足。

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(本文编辑：张萍)

Comparative analysis of epidemiological and clinical features in hospitalized children with acute respiratory infection caused by novel swine-origin influenza virus and seasonal influenza virus A in Chongqing from 2009 to 2011

XIE Xiao-hong, JIN Ling, PENG Cai-jing, WANG Li-jia, DENG Yu, LIU En-mei

(Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)

LIU En-mei，E-mail:emliu186@126.com

ObjectiveTo describe the epidemiological and clinical features in hospitalized children with acute respiratory infection caused by novel swine-origin influenza virus and seasonal influenza virus A in Chongqing. MethodsA total of 1 074 nasopharyngeal aspirates were collected in hospitalized children with acute respiratory tract infection enrolled in the department of respiratory medicine in Children's Hospital of Chongqing Medical University from June 2009 to May 2011.The RNA of S-OIVs /seasonal IVA in the sample was examined using real time PCR. Clinical data were recorded and analyzed.ResultsThe presence of IVA was detected in 105 (9.8%) samples of 1 074 cases, including S-OIVs in 15 (1.4%) samples and seasonal IVA in the rest of samples (8.4%). No differences in gender, age and average inpatient hospital stay were found between patients with S-OIVs infection and seasonal IVA infection. ①The prevalence of S-OIVs was 73.3% (11/15)in summer of 2009, and the incidence of seasonal IVA infection was higher in the summer of 2009 (26/95,27.4%), summer of 2010 (22/95,23.2%) and spring of 2011 (25/95,26.3%). The incidence of both two viruses infection was lower in autumn and winter of 2009-2010. ②The rate of severe pneumonia in patients with S-OIVs and seasonal IVA infection was 1/15(6.7%) and 14/90(15.6%). There were no significant differences in clinical manifestation, white cell counts, CRP level between S-OIVs and seasonal IVA positive cases. 14 of 90 seasonal IVA positive cases were with severe pneumonia and 1 of 15 S-OIVs positive cases was with severe bronchiolitis. ③Five samples were found with single S-OIVs infection among 15 S-OIVs positive cases, other respiratory viruses were detected in 9 samples. Twenty one samples were found to be single seasonal IVA postive among 90 seasonal IVA positive cases, other respiratory viruses were detected in 42 samples. ④Multivariate logistic regression analysis showed that underling heart medical condition (OR=13.60), wheezing (OR=6.82) and co-infection with adenovirus (OR=6.21) were the risk factors of developing severe pneumonia in patients with seasonal IVA infection. ConclusionThe study indicated that the detection rate of S-OIVs infection and seasonal IVA was 1.4% and 8.4% respectively, in hospitalized children with acute airway respiratory infection in Chongqing. Children younger than 2 years old appeared to be susceptible to both virus infections. Diagnosis of non-severe respiratory tract infection was mainly presented in hospitalized patients with S-OIVs and IVA infection in the respiratory medicine division of our hospital. Underling heart medical condition, symptom of wheezing, and co-infection with adenovirus increase the risk of developing severe pneumonia in patients with seasonal IVA infection.

Swine-origin influenza A H1N1 virus; Seasonal influenza virus A; Children; Acute respiratory traction infection

云南及周边省市区传染病病原谱流行规律研究：2012zx10004212

重庆医科大学附属儿童医院 重庆，400014

刘恩梅，E-mail:emliu186@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.03.005

2014-03-07

2014-05-25)