1例症状性癫痫合并神经梅毒患者的药学监护

黄志恩，姚 晖，梁 磊（.佛山市第二人民医院药学部临床药学科，广东 佛山 58000；.广州军区广州总医院药学部，广东 广州 5000）

1例症状性癫痫合并神经梅毒患者的药学监护

黄志恩1，姚 晖1，梁 磊2（1.佛山市第二人民医院药学部临床药学科，广东 佛山 528000；2.广州军区广州总医院药学部，广东 广州 510010）

1例53岁男性癫痫患者，因自行减少卡马西平用药剂量出现癫痫频繁发作入院，入院后检查提示血液及脑脊液神经梅毒感染，在密切监测卡马西平血药浓度的情况下调整药物剂量，同时予以驱梅治疗，患者的癫痫发作得到控制后转当地传染病医院继续驱梅治疗。在治疗期间临床药师对治疗方案进行评估并优化，对患者抗癫痫和抗感染治疗进行了药学监护。建议患者遵医嘱按时按量服用药物，注意皮疹、头晕、视物模糊等症状，定期复查卡马西平血药浓度、全血细胞计数和肝肾功能等。考虑到苄星青霉素不能通过血脑屏障，建议对于神经梅毒患者不宜选用苄星青霉素，而神经梅毒首选药物青霉素则可能诱使癫痫加重应避免使用，建议选用头孢曲松作为非青霉素类抗菌药物的替代治疗。

神经梅毒；癫痫；临床药师；药学监护

梅毒是由梅毒螺旋体引起的一种严重危害人类健康的慢性感染性疾病，其潜伏期长，临床表现复杂，传染力强。近年来，我国的梅毒流行形势严峻，发病率迅速攀升，2008年平均不到1个小时就会有一个先天性梅毒患者出生[1]。我国1991年梅毒的发病率仅0.16/10万，至2010年已达26.86/10万，居全国乙类传染病的第三位[2-3]。神经梅毒是由梅毒螺旋体侵犯中枢神经系统而引起，如不及早进行规范化治疗，会造成病情的迁延不愈，最终发展为麻痹性痴呆，严重影响患者的生活质量。青霉素是治疗神经梅毒的首选药物，但是对于青霉素过敏或合并其他疾病而无法接受青霉素治疗的患者在临床上并不少见，现通过对1例症状性癫痫合并神经梅毒患者的药学监护，探讨临床药师参与此类疾病治疗和提供药学监护的方法。

1 病例概况

患者，男性，53岁，BMI 22.06 kg·m-2。患者于2013年2月14日凌晨突然出现四肢抽搐、意识丧失、口角右歪、双眼向右凝视，伴大小便失禁，持续约1 h，立即送入当地医院就诊，予“吸氧、肌注苯巴比妥注射液”等处理后症状缓解，患者意识转清，仍有反应迟钝，无发热、头痛、呕吐，无肢体麻木无力。15日晚上再发右上肢抽搐，无意识丧失，约2 min后症状缓解，查头颅CT未见异常，16日转入我院治疗。入院诊断为症状性癫痫（复杂部分性发作）。患者1年前曾有病毒性脑炎病史，遗留症状性癫痫，常规服用卡马西平片（0.2 g，bid）抗癫痫治疗，用药依从性差。

2 主要治疗经过

根据患者病史、临床症状、脑电图等检查，症状性癫痫诊断明确。入院后，继续予以卡马西平片（0.2 g，bid）治疗，患者癫痫症状逐渐改善，偶有痫样发作。入院第3天血液检查示血清梅毒特异性抗体阳性（47.08），梅毒RPR试验阳性（1∶4）。予肌内注射苄星青霉素240 wu，每周1次，共3次。入院第4天，查卡马西平血药浓度为3.69 µg·mL-1，未达有效血药浓度，予调整卡马西平片剂量至0.2 g，tid，并行脑脊液VDRL检查。第8天复查卡马西平血药浓度为5.81 µg·mL-1，调整卡马西平剂量后患者无再发癫痫。脑脊液VDRL检查示阳性，诊断为神经梅毒。药师查房时提出，苄星青霉素不能通过血脑屏障达到有效浓度，而青霉素治疗可能诱发癫痫，建议改为在脑脊液中能达到有效浓度的头孢曲松（2 g ，qd，ivgtt），疗程为10 ～ 14 d。医生接受建议。入院第12天，患者病情平稳，癫痫控制良好，复查脑电图无痫性放电，家属要求出院，嘱患者出院后到当地医院继续驱梅治疗，并定期随访。

3 临床药学监护

3.1 卡马西平的用药监护

患者有症状性癫痫病史，因症状性癫痫控制不佳入院。入院后查抗癫痫药物血药浓度为3.69 µg·mL-1，低于有效血药浓度，给予调整卡马西平用量。入院第8天，患者无再发癫痫，复查卡马西平血药浓度为5.81 µg·mL-1。药师询问其用药史得知近半年来患者癫痫发作减少，便自行减少卡马西平药量。临床药师告知患者抗癫痫药物需长期定时定量服用，在癫痫发作完全控制4 ～ 5年后才可考虑停药，并注意观察是否出现皮疹、头晕、共济失调、视物模糊、疲劳等症状，注意定期复查卡马西平血药浓度、全血细胞计数和肝肾功能等。

3.2 初始抗感染方案的分析

患者入院后查血清梅毒抗体阳性，诊断为梅毒，予苄星青霉素治疗。苄星青霉素为青霉素的二苄基乙二胺盐，肌肉注射后在体内逐渐水解为青霉素，所以其作用和青霉素相似，可通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥杀菌作用。苄星青霉素的作用时间久，但因其缓慢水解产生的青霉素浓度低，故只适用于对青霉素高度敏感的细菌感染。苄星青霉素是目前治疗早期和晚期梅毒的首选药物。根据2010年美国疾病控制中心梅毒治疗指南[4]，病期不清的潜伏梅毒治疗方案推荐给予苄星青霉素 240 wu，每周1次，im，共3次。患者的初始抗感染方案符合指南推荐。

3.3 神经梅毒治疗方案的评价

查得患者有梅毒感染后，在尽早进行驱梅治疗的同时予腰椎穿刺检查示脑脊液VDRL阳性，后修改诊断为神经梅毒。因初始方案中的苄星青霉素不能穿透血脑屏障，通常不推荐用于神经性梅毒。根据美国梅毒治疗指南[4]，对于神经梅毒推荐每天静脉滴注青霉素1800 ～ 2400 wu，疗程14 d。继以肌内注射苄星青霉素240 wu，每周1次，共3次。药师提出患者的癫痫症状仍控制不佳，而青霉素是一种经典的致癫痫剂，可在一定程度上抑制中枢神经抑制性递质γ-氨基丁酸的合成和转运，同时还可抑制中枢神经细胞Na+-K+-ATP酶，使其静息膜电位降低，增加了神经元的兴奋性，导致脑神经异常放电而诱发癫痫。此种不良反应与青霉素在脑脊液中浓度增高引起中枢神经系统损害相关[5]。而患者有中枢系统梅毒感染，血脑屏障的通透性增加，如予长期大剂量的青霉素治疗，可使青霉素在脑脊液内达到较高浓度，引起中枢损害，可能会导致精神异常症状，诱使癫痫加重，甚至可能诱发癫痫持续状态。临床药师综合分析患者的生理和病理因素，考虑青霉素可能加重患者癫痫发作，故不建议选用青霉素行驱梅治疗。

3.4 非青霉素类抗菌药物替代治疗的选择

对于无法接受青霉素治疗的梅毒患者，可考虑非青霉素类抗菌药物替代治疗。关于梅毒非青霉素替代治疗的相关资料有限，主要有四环素类、大环内酯类、第三代头孢菌素类等。四环素类的米诺环素和多西环素可穿透血脑屏障，在脑脊液和脑组织中能达到较高浓度，长期用药耐受性高，口服给药方便、安全、经济。De Maria等[6]研究了3例神经梅毒患者给予口服米诺环素治疗，连续间断给药9个月，治疗结束后分别在6、12、24个月进行了血清学和脑脊液随访，2例患者血清学及脑脊液检查基本恢复正常，1例明显好转，提示米诺环素治疗神经梅毒有效。Kang-Birken等[7]收集了2例艾滋病毒感染的无症状神经梅毒患者分别接受高剂量多西环素（200 mg，bid）治疗2个月和3个月后，脑脊液蛋白和细胞计数水平恢复至正常范围，脑脊液VDRL各降至1∶4和1∶2，提示口服大剂量多西环素可能是一种安全、有效的治疗神经梅毒的药物。美国梅毒治疗指南[4]也有推荐口服多西环素作为青霉素不耐受时的替代疗法。大环内酯类中阿奇霉素治疗神经梅毒的研究报道较少，而红霉素因不能通过血脑屏障，因此不用于神经梅毒的治疗。第三代头孢菌素类的头孢曲松有较好的血脑屏障通透性，对梅毒螺旋体有较好的杀灭效果，国内外有不少用该药治疗神经梅毒的相关研究报道。Psomas等[8]对116名梅毒患者的治疗进行回顾性分析头孢曲松和多西环素对早期梅毒的疗效，显示此两种治疗方案对无症状神经梅毒有效。美国梅毒治疗指南[4]推荐，对不耐受青霉素的患者可使用头孢曲松替代治疗。但因为头孢菌素和青霉素之间存在交叉过敏反应，对于青霉素过敏的患者需谨慎选用。结合患者情况，考虑其正服用抗癫痫药物，而多西环素具有肝药酶诱导作用，与卡马西平同服用可能会加快卡马西平代谢而影响其疗效，故药师建议选用头孢曲松（2 g，qd，ivgtt），连续10 ～ 14 d。医生接受该建议。患者经治疗后病情平稳，癫痫控制效果佳，予带药出院。因患者神经梅毒治疗的疗程不足，嘱患者出院后到当地医院继续行驱梅治疗。

3.5 用药教育

患者经住院治疗后病情好转，癫痫控制效果较好，住院期间无皮疹等不良反应发生，嘱出院后要坚持定时定量服用卡马西平，不能擅自减量，并且到当地传染病医院继续行驱梅治疗。驱梅治疗的疗效评价需要通过随访而获得。患者需定期随访检查脑脊液，每半年一次，直至脑脊液检测结果完全转为正常。治疗后6个月脑脊液细胞数无下降或治疗后2年脑脊液细胞数未转到完全正常，予重复治疗。在服用卡马西平期间，需注意观察是否出现眩晕、走路不稳、皮疹、白细胞减少、肝损害、精神紊乱、视物模糊等不良反应，如有不适请立即与医生或药师联系。每月回院复查血常规、卡马西平血药浓度，每季度复查肝肾功能等。注意不要擅自使用或停用任何一种药物，特别是治疗癫痫的中成药，国内已在多达数十种治疗癫痫的中成药内检测出不同浓度的传统抗癫痫药物[9]，加服药物前需咨询医生或药师此药是否与正服用的药物存在相互作用。

4 讨论

目前，青霉素是治疗梅毒的首选药物。但在梅毒治疗过程中可能存在青霉素过敏或其他无法接受青霉素治疗的情况，此时非青霉素类抗菌药物替代治疗的选择尤为重要。临床上常用的替代药物主要有四环素类、大环内酯类、第三代头孢菌素类等。在选择这些替代药物时要考虑梅毒对这些药物的耐药性，如梅毒对多西环素和头孢曲松的耐药性较小，而对阿奇霉素的耐药性较高[10]。在梅毒侵犯到中枢神经系统时，药物的选择还需考虑药物是否能通过血脑屏障，权衡利弊，以制定最佳的治疗方案。

在本例癫痫合并神经梅毒患者的治疗中，临床药师密切关注患者病情的发展，对抗癫痫药物的使用进行全程的药学监护。确诊为神经梅毒后，药师提出苄星青霉素不能通过血脑屏障，建议更换治疗药物，同时还考虑到患者存在癫痫的病理因素，经查阅相关资料，在替代治疗方案中，综合考虑抗菌药物对肝药酶和抗癫痫药物的影响，建议选择头孢曲松进行治疗，医生最终采纳药师意见。临床药师和医生临床思维的侧重点不同，药师更关注的是在治疗剂量下可能出现的不良反应及联用多种药物时可能发生的相互作用，这是开展临床药学工作的一个很好的切入点。在参与临床实践中药师应加强与医生的沟通和协作，在保证患者用药安全有效上发挥积极作用。

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Pharmaceutical care on a patient with neurosyphilis combined with symptomatic epilepsy

HUANG Zhi-en1，YAO Hui1，LIANG Lei2(1. Department of Pharmacy, the Second People's Hospital of Foshan, Foshan 528000, China; 2. Department of Pharmacy, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command, Guangzhou 510010, China)

One 53-year-old male patient with epilepsy was hospitalized for frequent seizures due to reducing dose of carbamazepine voluntarily, and neurosyphilis was diagnosed by blood and cerebrospinal fl uid examination. Dosage of carbamazepine was adjusted by carefully monitoring serum concentration. At the same time, the patient was treated by injecting antisyphilitic drugs. The epilepsy was controlled after treatment, and the patient discharged and transferred to the local infectious hospital for subsequent antisyphilitic treatment. Clinical pharmacists provided integrated pharmaceutical care during treatment course and appraisal of therapeutic optimization, such as antiepileptic and anti-infectious drugs. Pharmacists also suggested the drugs should be used strictly according to doctor's advice and the instructions. Rash, dizziness, blurred vision and other symptoms should be paid attention to. Blood drug concentration, blood cell count, liver and kidney function should be monitored regularly. Benzathine penicillin should not be selected because it couldn't penetrate the blood brain barrier in antisyphilitic treatment. Meanwhile pharmacists suggested penicillin should be avoided because penicillin could exacerbate seizures. At last, pharmacists recommended to use non-penicillin antibiotics (ceftriaxone) as replacement therapy.

Neurosyphilis; Epilepsy; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R978.1

A

1672 – 8157(2014)06 – 0359 – 03

2014-02-14

2014-05-12）

姚晖，男，主任药师，主要从事临床药学与药理学研究工作。E-mail：fsyaohui@126.com

黄志恩，女，主管药师，主要从事神经内科临床药学工作。E-mail：mabel5789@163.com