从1例重症肺部感染患者探讨美罗培南的优化给药方案

靳 蓉，朱 曼（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853；2.河南省洛阳市妇女儿童医疗保健中心，河南 洛阳 47000）

·临床药师园地·

从1例重症肺部感染患者探讨美罗培南的优化给药方案

靳 蓉1,2，朱 曼1（1.解放军总医院药品保障中心，北京 100853；2.河南省洛阳市妇女儿童医疗保健中心，河南 洛阳 471000）

1例80岁男性患者，既往合并癫痫等多种基础疾病，因肺部感染入院。入院时诊断为重症肺部感染，Ⅰ型呼吸衰竭，给予美罗培南等多种抗生素抗感染及对症支持治疗后，患者病情逐渐好转。基于该例重症肺炎患者，探讨延长美罗培南输注时间的给药方式优化给药方案的重要性和必要性。结果提示在保证药物稳定性的前提下延长美罗培南输注时间可提高临床疗效。

美罗培南；延长输注；优化给药；药学监护

美罗培南属于碳青霉烯类抗生素，作为一种广谱的β-内酰胺类抗生素，对革兰阳性和阴性菌、需氧菌及多重耐药或产β-内酰胺酶的细菌均具有很强的抗菌活性，通常用于治疗严重感染，且常为耐药菌感染的最后选择。在临床上随着美罗培南等广谱高效抗生素的应用，严重的细菌耐药问题已成为临床用药面临的严峻挑战。本文通过临床药师参与1例重症肺炎患者的治疗过程，探讨如何利用药动学（PK）/药效学（PD）原则优化美罗培南现有治疗方案，从而达到清除致病菌并减少剂量相关的毒副反应、延缓细菌耐药、节约医疗资源的目的，为临床合理使用抗生素提供参考。

1 病例概况

患者，男性，80岁，主因咳嗽咳痰5 d，加重伴发热2 d，气管插管术后1 d，于2013年10月22日入院。患者于2013年10月17日受凉后出现咳嗽，咳大量白色黏痰，就诊于当地医院，考虑“肺部感染”，给予头孢曲松抗感染治疗，症状改善不明显。10月20日咳嗽咳痰加重，并出现发热，伴寒战，体温最高达38.7 ℃，遂就诊于我院急诊科给予对症处理。10月21日患者出现氧饱和度下降，给予气管插管，呼吸机辅助呼吸，后为进一步治疗以“肺部感染”收入院。

患者1955年确诊肺结核，经规范治疗已治愈；1998年行脑垂体瘤摘除术；发现冠状动脉粥样硬化20余年，2008年行PCI术治疗；2010年于外院诊断为“脑胶质瘤”，行手术治疗及术后化疗；2012年6月出现癫痫，口服左乙拉西坦片、卡马西平片治疗。对青霉素过敏，否认食物过敏史。患者入院时呈昏迷状态，气管插管，呼吸机辅助呼吸，留置胃管、导尿管，鼻饲饮食，大便正常，体重下降约3 kg。

入院查体：T 39 ℃，P 82次·min-1，R 15次·min-1，BP 113/57 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高170 cm，体质量70 kg。双手可见散在红斑，颈部浅表淋巴结略肿大，呼吸规整，双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音，HR 82次·min-1，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双上肢轻度水肿。

辅助检查：血常规：WBC 22.90×109·L-1，N 0.902，Hg 129 g·L-1；CRP 13.1 mg·dL-1；降钙素原（PCT）5.50 ng·mL-1。血生化：总蛋白37.3 g·L-1，血清白蛋白17.8 g·L-1，钾3.12 mmol·L-1，脂肪酶15.8 IU·L-1，肌红蛋白280.2 ng·mL-1，BNP 2751 pg·mL-1。肺部CT提示：双肺炎症、双侧胸腔积液。

入院诊断：1）重症肺部感染；2）双侧胸腔积液；3）Ⅰ型呼吸衰竭；4）气管插管术后；5）低蛋白血症；6）癫痫；7）冠状动脉粥样硬化性心脏病；8）脑垂体瘤切除术后；9）经皮冠状动脉介入术后。

2 主要治疗经过

患者高龄、病情重，合并多种基础疾病，入院后经验性给予美罗培南（0.5 g，q 6 h，ivgtt）抗感染治疗。入院后完善相关检查，10月23日患者痰培养提示白色念珠菌，真菌D-葡聚糖检测为34.52 pg·mL-1，考虑不排除真菌感染，加用氟康唑抗真菌治疗。10月25日、26日两次痰细菌培养结果均提示为鲍曼不动杆菌，10月26日联合应用头孢哌酮舒巴坦钠（3 g，iv，q 8 h）。经抗感染方案调整后，患者给予美罗培南、头孢哌酮舒巴坦钠、氟康唑三种抗菌药物联合治疗，3 d后患者体温仍较高，最高达38.0 ℃。10月30日痰细菌培养结果仍提示为泛耐药鲍曼不动杆菌，复查胸部CT示：双肺炎症，双侧胸腔积液，较前片无明显变化；WBC 9.12×109·L-1，N 0.735；CRP 12.8 mg·dL-1。考虑患者白细胞较入院时显著下降，但体温改善不明显且中性粒细胞及C反应蛋白仍较高，提示抗感染治疗有一定效果。10月31日考虑患者高龄，合并基础疾病较多，死亡风险高，应进一步优化给药方案，提高临床疗效，故药师建议更改美罗培南输注方式，选择将0.5 g美罗培南用50 mL 0.9%氯化钠注射液稀释后，每6小时一次，以10 mL·h-1静脉泵入给药（用输液泵控制输注时间，约5 h输完）。采用该输注方式进行治疗，3 d后患者感染相关指标较前好转，体温进一步下降，波动于36.8 ～ 37.3 ℃，复查血常规：WBC 8.6×109·L-1，N 0.668；CRP 6.47 mg·dL-1。中性粒细胞及C反应蛋白较前显著下降，提示抗感染治疗有效，继续抗感染方案。11月4日复查痰微生物培养，细菌培养结果提示为鲍曼不动杆菌，真菌培养结果提示未见真菌生长，故停用氟康唑，其余治疗方案不变。11月9日患者体温37 ℃，WBC 7.0×109·L-1，N 0.618，CRP 4.49 mg·dL-1。复查胸部CT示：两肺感染性病灶较前明显吸收，左侧少量胸腔积液。患者感染已得到控制，治疗疗程足够，予停用抗菌药物。11月10日，患者病情稳定，于入院第20天出院。

3 临床药学监护

3.1 重症肺炎的初始治疗方案选择

本例患者在家中有受凉及误吸史，出现咳嗽咳痰、发热，伴寒战，肺部CT提示肺部感染，此外患者同时存在意识障碍、Ⅰ型呼吸衰竭，重症肺炎诊断明确。治疗上考虑患者高龄、合并癫痫等多种基础疾病，长期卧床且合并误吸史，存在铜绿假单胞菌感染的危险因素以及院外应用头孢曲松治疗效果不佳的情况，入院后经验性给予碳青霉烯类抗生素美罗培南抗感染治疗，初始治疗方案中美罗培南给药方案为0.5 g，溶解于100 mL 0.9%氯化钠注射液中，每6小时一次，静脉滴注给药。后患者多次痰细菌培养证实为泛耐药鲍曼不动杆菌感染，同时合并真菌感染，参照《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，因β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具有良好的抗菌活性，国内多使用头孢哌酮舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌感染，但对此耐药菌所致疾病通常用单药治疗效果不佳，可考虑联合用药，可选择联合碳青霉烯类。故治疗上给予美罗培南、头孢哌酮舒巴坦钠、氟康唑三药联合进行抗感染治疗。用药期间考虑患者高龄，生理功能下降，使用美罗培南存在发生不良反应风险增加的可能性，且有时因维生素K缺乏可有出血倾向。而头孢哌酮舒巴坦钠可影响维生素K吸收，使凝血因子合成受阻，可出现明显的出血现象。因联合应用的两种抗菌药物均有导致出血的可能性，治疗期间药师全程密切监测患者凝血功能，关注患者血常规，肝肾功能指标变化及有无皮疹等不良反应的发生。

3.2 基于PK/PD理论的美罗培南给药方案优化与临床获益

美罗培南（美平）说明书中标明的给药方法为以100 mL以上的液体溶解0.25 ～ 0.5 g美罗培南，配制成静脉滴注注射液，经15 ～ 30 min静脉滴注给药。本例患者应用美罗培南初始给药方式为静脉滴注，感染症状有所好转，但各项感染指标仍较高，通过调整输注方式，将美罗培南改为静脉泵入给药，延长了药物的输注时间后，患者感染逐渐得到控制。

按照抗菌药物PK/PD理论，碳青霉烯类属于时间依赖性抗生素，对于此类药物，当T ＞ MIC高于给药间隔的40%时，可认为具有良好的抗菌疗效[1]。临床上可采用增加给药剂量、缩短给药间隔及延长输注时间三种策略提高疗效[2]。Jaruratanasirikul等[3]通过对接受美罗培南治疗呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的PK/PD进行研究，发现美罗培南1 g每8小时一次静脉推注的T ＞ MIC在MIC为l6、8、4和l mg·L-1时分别占给药间隔的28.33%、45.89%、57.00%和74.67%，而静脉输注3 h则数据分别为37.78%、58.11%、72.67%和93.56%。Mattoes等[4]经研究也发现2 g美罗培南3 h输入组的T ＞ MIC明显高于30 min输入组。Jaruratanasirikul等[5]采用随机三交叉的实验方法对9位VAP患者进行了研究，提示对于病原菌MIC为4、2、 l mg·L-1时，每6小时给亚胺培南1 g，每次静脉滴注2 h，可以使血浆浓度超过MIC（4 mg·L-1）的时间达到60%，T ＞ MIC值超过静脉滴注0.5 h。Lee等[1]通过蒙特卡洛模拟对比亚胺培南西司他丁和美罗培南静脉输注30 min与静脉输注3 h对特定MIC的目标获得概率，结果显示3 h静脉输注能够提高对多种病原菌的MIC目标获得概率，具有增加临床疗效的可能。这些研究提示碳青霉烯类抗菌药物的疗效可能随着静脉输注时间的增加而提高。

此外也有一些研究显示延长碳青霉烯类抗菌药物的输注时间并未显著提高抗感染治疗效果。李双玲等[6]比较了外科重症监护病房58例患者应用美罗培南常规30 min输注治疗组和延长3 h输注治疗组，对比临床疗效及治疗期间的不良反应。结果显示两组患者的疗效和预后差异无统计学意义；但与常规治疗组相比，延长3 h输注治疗组的外科重症监护室停留时间有缩短趋势。王东浩等[7]比较了美罗培南传统治疗组的治疗方案（1 g，q 8 h，ivgtt，1小时内完成）与改良治疗组滴注方案（0.5 g，q 6 h，ivgtt，使用输液泵每次持续滴注3 h）的两组患者在第3、5、7天的治疗成功率、复发率及抗菌药物经济支出。结果提示利用美罗培南改良治疗组方案治疗ICU鲍曼不动杆菌肺炎疗效与传统治疗方案疗效相当，但更为经济。Tamma等[8]通过一项荟萃分析和系统评价随机对照试验显示，对于多耐药的革兰阴性菌感染，延长β-内酰胺类抗菌药物的输注时间与间断输注相比未观察到临床优势，但此结论仍需要大量危重症感染患者的临床试验得以证实。

本例患者在调整美罗培南的输注方式后，取得了较好的抗感染治疗效果，然而综合上述美罗培南PK/PD理论相关研究文献，尽管大多数研究认为延长输注美罗培南的时间有提高临床疗效的可能性，但优化后的治疗方案对临床的获益仍需更大样本、更长时间的监测和进一步研究与探讨。

3.3 美罗培南静脉输注与稳定性分析

本例患者采用美罗培南静脉泵入给药的方式，除了基于抗菌药物PK/PD理论与给药方案优化的考虑，同时还兼顾了患者高龄、心功能较差，需要严格控制液体入量。采用延长输注时间的方案时，将药物溶解稀释于50 mL 0.9%氯化钠注射液中，用便携式微量泵或输液泵给药，这对于ICU内存在负荷过重、心衰或肾衰的患者限制液体入量有一定获益[9]。此外，尚需考虑美罗培南溶配后稳定性的问题，说明书提示美罗培南与0.9%氯化钠注射液溶配后，室温下应于6 h内应用，同时文献表明：室温32 ～ 37 ℃时2、4和8 h后药物浓度分别减少了3.14%、5.86%和11.85%；即使室温恒定在20 ℃，也会分别减少1.66%、3.31%和5.80%，只有将环境温度降至5 ℃才能够较长时间保持稳定[3]。在低温冰袋储存下，可稳定24 h，125 mg·h-1或250 mg·h-1（相当于3 g·d-1或6 g·d-1）速度泵入可满足血药浓度需求。故可采用在常温下6 h内泵入，或低温下24 h泵入[10]。因此持续静脉输注时需要采用低温装置使药物溶液保持稳定或者一日多次更换新鲜配制的药物溶液，这就加大了临床应用的难度。此外，持续静脉输注会影响患者的行动，需单独使用静脉通路以避免与其它药物发生反应。因而持续静脉输注的方式较少应用，多采用延长输注时间的形式。本例患者应用美罗培南在5 h内静脉泵入，可以保证药液在室温下的稳定性及临床使用的方便。在药物溶解度方面，美罗培南为水溶性药物，在常用的碳青霉烯类药物中溶解性较好，1 g药物用20 mL 0.9%氯化钠注射液即可溶解[11-12]。说明书中要求用100 mL液体溶解0.5 g该药物，本例患者使用美罗培南泵入给药的过程中，药师对药物配制时的溶解性与稳定性给予观察，尚未见到溶媒减少后的药物不稳定现象，但因该方法属于药品说明书标示外用药方法，仍应谨慎应用。

4 小结

本例重症肺部感染的患者，在应用美罗培南抗感染时使用微量泵静脉泵入给药，延长了药物的输注时间并且减少了溶媒量，在保证药物稳定性的前提下取得了较好的治疗效果。选择这种输注方式是基于PK/PD的研究理论，延长时间依赖性抗菌药物的输注时间，可以增加T ＞ MIC，获得较好的临床疗效。为了达到增加T ＞ MIC的指标，可采用增加给药剂量，缩短给药间隔和延长输注时间三种策略，而随着药物剂量的增加，毒副作用必然也会增加, 因此延长输注时间成为目前研究的热点。对于ICU患者而言，静脉泵入美罗培南，延长输注时间为药品说明书标识外使用方式，优化后的治疗方案究竟能否在保证疗效的前提下防止治疗过度，达到更多的临床获益，值得深入研究。

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Investigation on the optimized dosage regimen of meropenem from one patient with severe pneumonia

JIN Rong1,2, ZHU Man1(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Luoyang Women and Children Health Care Center, Luoyang 471000, China)

One 80-year-old male patient with epilepsy and many other diseases was hospitalized because of pulmonary infection. The patient was diagnosed as severe pneumonia and typeⅠrespiratory failure. The patient received anti-infectious therapy including meropenem and other antibiotics as well as symptomatic treatments, and then the situation of patient improved gradually. The importance and necessity of optimized meropenem dosage regimen by prolonging infusion in patients with severe pneumonia was explored. If the stability of metopenem could be guaranteed, the anti-infectious ef fi cacy can be improved by prolonging infusion time.

Meropenem; Prolonged infusion; Optimal dosing; Pharmaceutical care

R978.1

A

1672 – 8157(2014)06 – 0355 – 04

2014-02-10

2014-05-08）

朱曼，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：zhucindy301@189.cn

靳蓉，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：jinrong85@126.com