抗NMDA受体脑炎临床研究

李佳佳 邓文静 王雪晶 王昭旖 滕军放

1）郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2）河南省神经系统分子构象病分子诊断工程实验室 郑州 450052

1 病例资料

患者女，19岁。主因“言语紊乱3d”于2014-03-12收入院。入院前3d腹泻后出现言行紊乱，突然外跑，称自己在拍电视剧，说自己要飞走，要变成透明人，有自言自语，自笑，无故哭泣。看电视后以为自己是剧中人物，分不清现实。进食后有呕吐现象。门诊以“精神障碍”收入精神医学科。烦躁、饮食差、睡眠差，否认精神病及癫痫史。入院后诊断：精神障碍待查：器质性精神障碍？急性精神分裂症样精神病性障碍？入院后间断出现情绪不稳，大喊大叫，不配合治疗。血常规示中性粒细胞分类高。泌乳素50．40ng／mL（4．79～23．3ng／mL），睾酮T 0．85ng／mL（0．029～0．481ng／mL）。脑脊液检查：透明清亮，压力200mmH2O，白细胞30×106／L，淋巴细胞80%，蛋白定性（-），病毒全套、寄生虫全套、ADA、结明三项均正常。电解质、肝肾功能、凝血全套、传染病四项、尿常规均未见明显异常。脑电图正常。头MRI平扫示，未见明显异常。入院第4天出现发作性四肢抽搐，不排除病毒性脑炎所致精神障碍，给予抗病毒、抗癫痫药物、抗精神病药物治疗。精神症状逐渐加重，不能与人交流，且出现伤人及自伤行为。入院第16天转入神经重症监护病房继续治疗。体格检查：体温37．8℃，脉搏96 次／min，呼吸22次／min，血压133／87 mmHg。两肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心率96次／min，律齐，未闻及病理性杂音。腹部平软，肝脾肋下未触及，下腹部可触及一巨大包块，质韧，边界清楚。神经系统检查：谵妄状态，大喊大叫，言语不连贯。双侧瞳孔等大等圆，直径约2mm，直接和间接对光反射灵敏。口角右偏，伸舌右偏。四肢肌力检查不合作，肌张力稍高，腱反射正常，双侧Babinski征阴性。颈抵抗，颏下3指，Brudzinski征阴性。给予抗病毒药物应用2周后，患者症状未见好转，且逐渐出现反复坐起躺下的动作及右手不自主抖动，考虑可能为副肿瘤性边缘系统脑炎。查脑脊液抗NMDA 受体抗体（＋）。肿瘤相关抗原12 538．87 U／mL（0．01～35 U／mL），甲胎蛋白31．18ng／mL（0～10ng／mL）。盆腔彩超示：盆腹腔巨大囊实性包块，大小约15．0cm×11．2cm×10．3 cm。盆腹腔CT 示：腹腔内巨大肿瘤，畸胎瘤？入院第24天于全麻下行“腹腔巨大肿瘤切除术（腹式右侧附件切除术）”及活检术，病理结果示（右卵巢）畸胎瘤，符合不成熟性。术后给予丙种球蛋白0．4g／kg冲击治疗5d，患者神志逐渐好转，躁动较前减轻，口周仍可见不自主运动，未再发作肢体抽搐。入院第37天转出重症监护病房。出科更正诊断：（1）抗NMDA 受体脑炎；（2）畸胎瘤切除术后。术后40d随访，患者神志清，精神可，能与人正常交流，无肢体活动障碍。

2 病例特点与分析

2．1 病例特点 （1）青年女性，急性起病，否认精神及癫痫病史。（2）以精神行为异常为首发症状，伴幻觉、睡眠异常，呈进行性加重。逐渐出现抽搐发作、不自主运动。（3）主要阳性体征为意识障碍；肢体肌张力稍高；颈抵抗，颏下3指。（4）主要辅助检查发现脑脊液压力增高，肿瘤标志物高，脑脊液抗NMDA 受体抗体（＋）。影像学发现盆腹腔巨大囊实性肿瘤，畸胎瘤？

2．2 病例分析

2．2．1 定位分析：患者早期出现言行紊乱及情感障碍等明显的人格改变，提示额颞叶为主的大脑皮质病变。四肢肌张力稍高提示双侧锥体束受损。意识障碍伴四肢抽搐提示大脑皮质刺激征病损。颈抵抗提示脑脊膜受刺激。

2．2．2 定性分析：患者青年女性，既往无特殊病史，根据临床表现、脑脊液抗NMDA 受体抗体阳性及影像学检查考虑由畸胎瘤引起抗NMDA 受体脑炎诊断明确。

3 文献复习

近些年来，抗NMDA 受体脑炎逐渐被大家所认识，是一种副肿瘤综合征，又称副肿瘤性边缘叶脑炎。2005年由Vitaliani等［1］最先报道，2年后Dalmau等［2］于海马神经元发现其致病靶抗原并命名为抗NMDA 受体。自被发现以来，已有超过300篇关于抗NMDA 受体脑炎的科技论文发表。目前，抗NMDA 受体脑炎在国内虽已有报道［3］，但仍然没有被充分认识。

3．1 发病率 目前抗NMDA 受体脑炎准确的发病率不详，以往认为该病发病率较低，但Granerod等［4］报道该病在英国约占各种类型脑炎的4%。Dalmau等［5］也报道在英国仅3a就确诊了400例抗NMDA 受体体脑炎患者。近些年国内报道的案例也迅速增多［3］，由此可见该病长期被误诊或漏诊。

3．2 病因与发病机制 抗NMDA 受体脑炎是一种自身免疫性疾病，主要与抗NMDA 受体抗体相关，具体病因及发病机制尚未明确。NMDA 受体是体内一类重要的兴奋性氨基酸，其功能异常与神经系统的发育、精神行为异常、药物依赖以及神经系统退行性变有关［6］。目前，推测该病发病机制为NMDA 受体的异位表达可能成为抗原物质，诱导机体发生免疫应答，产生的抗体循环于血清及脑脊液中，并与海马和前额叶神经细胞膜表面的NMDA 受体结合，致NMDA 受体功能异常，最终引起抗NMDA 受体脑炎。而多数患者的前驱期症状以及遗传易感性有可能在异常免疫反应的启动过程中具有促进作用［7］。

3．3 临床表现 抗NMDA 受体脑炎首先于4例伴畸胎瘤的女性患者中被发现［1，3］，也可见于儿童以及成年男性伴肿瘤者，甚至有报道发现不伴肿瘤的患者［5］。该病起病年龄从不足1 岁 至85岁不等［8］，中位年龄约为23 岁。Titulaer等［9］报道年龄小的患者症状没有年龄大者重。约59%的患者可发现肿瘤，其中大部分是高分化型卵巢畸胎瘤，少数是睾丸或纵隔畸胎瘤，极少数是神经母细胞瘤或小细胞肺癌［10-12］。抗NMDA 受体脑炎患者伴发的肿瘤多在神经系统症状出现3周～4个月后被发现［7］，未发现肿瘤者可能与随访时间较短有一定关系。

本病前驱期多表现类似病毒感染的症状，包括恶心、呕吐、发热、头痛以及疲劳等，之后即连续的神经精神症状。在起病的第1个月，约90%的患者出现以下至少4个以上症状：行为／认知障碍、记忆丧失、语言障碍、痫性发作、运动障碍、意识丧失、自主神经症状以及低通气综合征。精神异常多于前驱期后2周内出现，主要表现为认知障碍（如迷惑、健忘）、精神异常（如偏执、激动、幻觉、抑郁、焦虑及自伤行为）、痫性发作（多为大发作和复杂部分性发作）。以单独的精神症状起病时，约77%的患者最初是由精神科医生接诊，其中又有许多被误诊为精神分裂症或双相情感障碍。因此，对此类患者，若抗精神病药物无效，需考虑本病的可能性。下一个阶段的症状以意识水平下降、睡眠障碍、肺通气不足、自主神经功能障碍及紧张症为主。其中，记忆力丧失和中枢性通气不足多见于成年人。患者亦可在无应答状态、紧张症以及激惹之间转换。运动异常多包括运动困难、异常的眼球运动、摆姿势、口面部不自主动作等，可与紧张症重叠出现。自主神经功能障碍表现为高血压或低血压、心动过速或心动过缓、高热、唾液分泌过多及尿失禁等。而终止心动过缓和心动过速之间的波动靠心脏停跳，部分患者甚至需安装临时起搏器。经历以上阶段后多数患者逐渐康复，少数遗留严重残障，甚至死亡［11］。

3．4 诊断 目前，抗NMDA 受体脑炎的诊断主要依靠典型的临床表现和抗NMDA 受体抗体的检测。多数学者倾向认为，年轻女性，临床上出现原因不明的精神行为异常、痫性发作、意识障碍、记忆丧失、运动异常，甚至出现中枢性通气不足，尤其伴卵巢畸胎瘤者，血清和（或）脑脊液抗NMDA 受体抗体阳性即可确诊为抗NMDA 受体脑炎［13］。

3．5 治疗 一旦抗NMDA 受体脑炎诊断明确，应立即给予治疗，主要是尽早切除肿瘤和免疫调节治疗。Dalmau等［11］在分析了100例抗NMDA 受体脑炎病例后，发现大多数患者尽早行肿瘤切除对康复或改善症状很重要。Seki等［14］把早期肿瘤切除作为促进抗NMDA 受体脑炎患者完全康复的重要措施。总之，与未行肿瘤切除手术的患者相比，尽早手术治疗能够缩短运动障碍和通气不足的持续时间。

该病的免疫调节治疗包括免疫球蛋白治疗、激素、血浆置换等。Iizuka等［10］研究发现，仅给予免疫调节治疗也有可能使患者病情好转，但其接受重症监护以及呼吸支持的时间要明显长于接受肿瘤切除联合免疫调节治疗的患者。Ishiura等［12］对1例未发现肿瘤的抗NMDA 受体脑炎患者在给予免疫球蛋白和激素联合治疗后，再加用利妥昔单抗治疗，其精神症状逐渐减轻，最终完全康复。Titulaer等［15］还发现，对于免疫球蛋白治疗无效的患者，采用利妥昔单抗治疗常有效。因此提出，对于未检测到肿瘤或对其他免疫治疗效果欠佳的患者，可考虑给予利妥昔单抗治疗，为该病的治疗提供了一个新的思路。除此之外，抗NMDA 受体脑炎在早期通常不易与病毒性脑炎相鉴别，故对于大多数患者仍需给予抗病毒治疗［16］。

3．6 预后 抗NMDA 受体脑炎与其他类型的副肿瘤性脑炎相比，预后较好［12］。目前，研究发现，抗NMDA 受体脑炎患者的预后与发病年龄也有一定的关系［9］。Dalmau等［2］研究表明，大多数患者经及时治疗后可完全康复或仅遗留轻微残障，少数可遗留严重残障，甚至死亡。Titulaer等［15］报道该病于发病24个月时的病死率约为7%。早期发现肿瘤者，预后较好。在遗留轻微残障或最终基本康复的患者中，约85%的患者存在额叶功能失调的表现，包括注意力不集中、冲动和行为失控、计划性降低；约27%的患者有明显的睡眠颠倒和睡眠过度等睡眠障碍。抗NMDA 受体脑炎患者的恢复期可长达数年，且需要工作、身体、语言治疗师等多方面的帮助。Lizuka等［17］发现已出现前颞叶萎缩症状的患者经治疗后仍会有所改善。约15%的抗NMDA 受体脑炎患者有复发的危险，多见于未检测到肿瘤患者，与肿瘤切除晚或无肿瘤者相比，于疾病早期切除肿瘤的患者的复发率明显降低［8，13］。

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