半乳糖凝集素-3对心力衰竭的临床价值

王

（天津市第三中心医院分院 心内科，天津 300170）

半乳糖凝集素-3对心力衰竭的临床价值

（天津市第三中心医院分院 心内科，天津 300170）

半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）是一种糖结合蛋白，作为生物标志对心力衰竭（heart failure，HF）诊治价值的临床研究逐年增多。本文总结了近年有关临床试验，就Gal-3对HF的临床价值做一综述。这些研究显示Gal-3对于HF有一定的临床价值，有望成为继脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和 N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）后 HF的又一个重要的生物标志。Gal-3在HF预后方面是一个很强的预测因子，对于HF的诊断也可以作为NT-proBNP的重要补充。在患者与治疗的选择上，没有足够的证据显示其可以作为某种特定治疗的选择标志。而在纵向研究及治疗效果方面，Gal-3没有显示什么重要价值。作为生物标志，Gal-3当前尚不能作为临床决策的常规而写入指南。在以后的临床研究中尚需扩大人群样本，深入研究Gal-3与HF的病理生理过程的关联机制，以明确Gal-3如何指导HF的临床决策，药物和治疗方法的研发。

生物标志；半乳糖凝集素-3；心力衰竭

在细胞液中，Gal-3通过与一系列蛋白相互作用，抑制细胞凋亡，控制细胞生存和调节胞吐作用。Gal-3还可以抑制或诱发细胞生长和分化。Gal-3激活中性粒细胞，肥大细胞和T细胞，调节细胞粘合，诱发凋亡并发出生血管的信号［6-7］。Gal-3在防御病原体方面也扮演一个重要角色。Gal-3增强了促炎症信号，趋化巨噬细胞和单核细胞，介导中性粒细胞的粘附，从白细胞和肥大细胞诱发释放促炎症因子，参与巨噬细胞吞噬清扫凋亡的中性粒细胞［8-9］。此外，Gal-3直接与病原体表面包含半乳糖苷的复合糖发生反应。目前发现，Gal-3可以识别结合肺炎链球菌等多种病原体［10］。在慢性炎症时，Gal-3可介导器官瘢痕形成、组织纤维化以修复受损组织［11］。

在心肌层，心肌细胞内几乎不能发现Gal-3，然而在心脏成纤维细胞内其水平很高。研究发现在趋于HF的动物中，心肌层的Gal-3升高。心包内注入Gal-3，可以导致心肌的胶原沉积和重塑［12］。在被自然产生的抗纤维化蛋白处理过的老鼠模型中，Gal-3对肝纤维化和肌成纤维细胞的分化有预作用［13-14］。还有研究显示Gal-3对醛固酮诱发的血管纤维化起中介作用［15］。从不同的心血管疾病动物模型研究表明：Gal-3既可以诱发纤维化，也是心肌重塑的生物学标志［16］。

2.Gal-3与HF

2.1 诊断 Kimmenade等［17-18］研究了急性呼吸困难 N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）调查研究（N-terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department，PRIDE）的 599例 HF患者，评估了Gal-3对HF的诊断价值。Gal-3与纽约心脏协会（NYHA）心功能分级没有关系，在这个人群里，Gal-3对HF的确诊从特异性和敏感性都低于 NT-proBNP受试者工作曲线分析（ROC）NT-proBNP和Gal-3分别为：0.94，P＜0.000 1和0.72，P＜0.000 1。Gal-3 80% 特异性和52%敏感性最佳分界点是6.88 ng／mL。NT-proBNP和Gal-3曲线下面积（AUC）的不同是有显著性差异的（P＜0.000 1）。另外，Gal-3的平均浓度在缺血和非缺血HF，以及收缩性和非收缩性HF患者没有显著性差异。而Djoussé等对医师健康研究（Physicians＇Health Study，PHS）分析结果显示：Gal-3和HF风险在男性，呈非线性正相关［19］。尽管在HF的诊断价值上Gal-3不如NT-pro BNP，但这种生物标志可以做为NT-proBNP的补充信息。

2.2 治疗的选择 作为瑞舒伐他汀治疗HF多中心对照（Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure，CORONA）试验的一个亚组，血浆Gal-3浓度在慢性HF患者治疗中的作用被评估［20］。这个研究的目的是评估是否低血浆Gal-3水平的缺血性收缩性HF患者会从他汀治疗中获益。检测1492名患者的血Gal-3浓度，其中411名患者在随后的平均约33个月期间出现了非致命性卒中，心肌梗死或心血管死亡。虽然瑞舒伐他汀并没有在主要终点上显示显著性作用，但接受他汀治疗的血浆Gal-3≤正常值的患者，事件发生率比同组安慰剂治疗的低30.4%（P＝0.019）［21］。接受他汀治疗的Gal-3浓度≤正常值和NT-proBNP水平＜102.7 pmol／L患者，特别显示了低心血管事件（风险比率0.33；可信区间0.16～0.67；P＝0.002）。相反，Gal-3水平高于正常值的患者，没有从瑞舒伐他汀治疗中获益。在从大规模缬沙坦 HF试验（Valsartan Heart Failure Trial，Val-HeFT）抽取约30%的患者进行一个亚组研究，评估Gal-3高于或低于平均水平的接受缬沙坦治疗的患者的治疗反应［22-24］。同瑞舒伐他汀在CORONA试验的结果一样，低于平均Gal-3水平的HF患者，缬沙坦治疗能明显减少住院次数。相反，高于平均Gal-3水平的患者，不会从缬沙坦治疗中获益。

Stein开展了进一步试验，以调查是否Gal-3可以为某一种特定治疗选择病人。在一个多中心自动除颤器植入并心脏再同步化治疗（Multicenter Automatic Defibrillator Implantation with Cardiac Resynchronization Therapy，MADIT-CRT）亚组研究中，研究者观察是否可以依据血浆Gal-3浓度，优先选择处于HF早期阶段的患者进行心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）［25］。研究显示，无论他们的 Gal-3水平高低，所有患者都会从CRT中获益，而高Gal-3水平的患者从CRT中获益更多。Stein的发现与近期进行 HF的 CRT研究（Cardiac Resynchronization in Heart Failure，CARE-HF）是一致的［26］：患者明显地从CRT中获益。Gal-3浓度升高虽然与长期不良心血管事件相关，但对CRT没有预测价值。

2.3 监测治疗效果 Milting等在需要机械循环维持的终末期HF患者中开展Gal-3对治疗效果预测能力的研究［27］。55名患有恶化性HF患者，在安置左心室辅助装置（left-ventricular assist device，LVAD）或全部人工心脏（total artificial heart，TAH）前后分别测量Gal-3水平，以健康献血者做对照（平均4.07 ng／mL）。Gal-3在HF患者中显著增加（平均11 ng／m L）。尽管有充足的试验证据指出Gal-3与纤维化的进展有关，但卸载心脏机械装置（n＝40）和移除衰竭的心室（n＝15）并没有降低血浆Gal-3水平。然而，同时安置LVAD支持的患者中，未能存活的比能过渡到心脏移植的血浆Gal-3显著升高。在更大规模的包含151例安装心室辅助装置患者的研究中也被证实［28］。LVAD支持下病死的ROC曲线分析，提供了与以前报道的参照数据，Gal-3的曲线下面积AUC0.64（P＝0.009）。这些数据引发了一个疑问，血浆Gal-3能否作为需要进行LVAD，TAH和心脏移植的重症HF患者死亡率预测的有用的生物标志。Erkilet等［29］在晚期需要LVAD支持的HF患者，调查了血浆Gal-3水平，同时也研究心肌Gal-3的mRNA和蛋白的表达。血浆Gal-3浓度在175例恶化的HF患者和98例健康者鲜血对比中显著升高。与以前的发现一致，在心脏辅助装置植入头30 d内，心脏的摘除并未影响血浆Gal-3水平。虽然Gal-3的mRNA和蛋白在衰竭的心肌细胞内可以被检测到，但这与血浆浓度无关。最终，Gal-3没有能够对LVAD植入后的结果预测提供充分的辨识证据。

在CARE-HF研究中，Gal-3对 CRT的反应是在260例NYHA分级3-4级HF患者中升高［26］。尽管患者从CRT获益，但治疗在18个月的记录中对Gal-3水平没有明显影响。相应的，作为压力／容积超负荷的生物标志NT-proBNP对CRT却有良好的反应。

就这些研究结果而言，没有证据表明血浆Gal-3浓度对治疗效果的监测是一个有用的工具。

2.4 临床预后的预测

2.4.1 短期预后：一些临床研究评估了Gal-3对临床预后的预测价值，例如在急救医学部门开展的急性呼吸困难患者的PRIDE研究［17］。在这个研究中，Gal-3浓度在HF患者血浆中明显增加。在随后的60 d的追踪观察中，这些209例急性HF患者中有29%反复发作HF，8%死亡。反复发作HF和死亡的患者，平均Gal-3水平明显升高。60 d死亡率和HF再发生率的ROC曲线下面积 Gal-3是0.74（P＜0.0001），而 NT-proBNP是0.67（P＜0.009）。基于此，作者将预测60 d死亡率的Gal-3界限值定为9.42 ng／mL（敏感性75%，特异性56%）。校正的多变量分析显示Gal-3优于NT-proBNP。患者同时有Gal-3和NT-proBNP（＞5 562 pg／mL）的升高，死亡率和HF再发生率最高。因此，在这项研究中NT-proBNP虽然对HF有较高的诊断价值，Gal-3却对短期死亡率有更强的预测作用。

2.4.2 中期预后：第一个关于Gal-3对慢性HF患者预测价值的证据来自心力衰竭预后评估的咨询和建议的协作研究（the coordinating study evaluating outcomes of Advising and Counseling in Heart failure，COACH），592名患轻、中、重度HF的患者接受平均18个月的追踪调查［30］。2011年，研究人员又公布了由这个试验得出的延展的数据［31］。患者被分为2组：射血分数下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFREF），和射血分数保留的心力衰竭（heart failurewith preserved ejection fraction，HFPEF），HFPEF组LVEF＞40%。这个研究主要观察的结果是全因死亡率和HF住院率。这是目前为止少有的对Gal-3进行长时间分析的研究之一，不仅观察起始Gal-3，而且有大约50%的患者长达6个月。四分位血清Gal-3浓度，从第一到第四分位达到主要结果的危险比率经常升高。在研究的头6个月里Gal-3水平的变化，并没有比最初的数值增加什么预测信息。然而有趣的是，虽然在HFPEF和HFREF患者间绝对Gal-3水平不能被区分，而Gal-3的预测价值对HFPEF患者比HFREF患者明显高。研究发现，HFPEF和HFREF患者同样的Gal-3水平升高与HFPEF患者达到主要结果有明显关系。这些结果显示，即使是用已被确认的危险因素校正过，起始的血清Gal-3浓度，仍是全因死亡率和HF住院2个终点的独立预测指标。

在CARE-HF研究中由心电图和超声心动图所显示的左室收缩功能障碍和心脏同步化不良造成的HF患者（NYHA3-4级）血清Gal-3浓度的预测力也被评估［26］。血清Gal-3在起始，3个月后和18个月后被检测记录。在这个研究中，起始的Gal-3与死亡和HF住院有关。Gal-3水平＞30 ng／mL的患者对于这些终点的比值比（OR）是2.05。

在普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染试验-心肌梗死中的溶栓 22试验（the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction 22，PROVEIT TIMI 22）的一个亚组，也评估了急性冠脉综合症（acute coronary syndrome，ACS）患者，Gal-3对 HF进展的预测能力［32］。在这个试验中，追踪100名ACS患者平均2年时间，观察HF的发展。血清Gal-3水平在发生HF的个体是升高的。未调节的OR的评估，显示Gal-3和HF的发生进展有一个分等级的关系。在第2个Gal-3四分位的患者（13.0～15.5 ng／mL）OR是2，第4个四分位（＞19.2 ng／mL）的OR是3.9。

心力衰竭运动训练对照研究（A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise TraiNing，HF-ACTION）的一个 HF亚组分析，追踪了EF＜35%的慢性HF患者平均2.5年，调查了基线Gal-3浓度和全因住院率和全因死亡率的关联性［33］。研究发现Gal-3与高NYHA分级，高肌酐，低最大耗氧量，低收缩压有关。在这个研究中，NT-proBNP与Gal-3水平只是中度相关联。当患者按照是否高于或低于每种生物标志正常水平分组，36%的患者（292／815）在这2种标志物中表现不一致。不管怎样，低NT-proBNP／高 Gal-3，高 NT-proBNP／低 Gal-3，和高 NT-proBNP／高Gal-3在住院生存率方面的危险性是逐步增长的。

2.4.3 长期预后：对于232例慢性HF（NYHA 3-4级）患者Deventer-Alkmaar HF（the Deventer-Alkmaar heart failure，DEALHF），研究分析了 Gal-3的预测价值［34］。在随后的6.5年里，42%的患者死亡。大约50%患者显示Gal-3水平高于正常高限值17.7 ng／mL。血浆Gal-3浓度与年龄和NT-proBNP水平明显相关，而与EF和HF类型没有关联。在随访期间死亡的患者比存活者基线Gal-3水平显著升高。用ROC曲线分析，发现在研究人群中Gal-3死亡率的AUC是0.612（P＝0.004），相应的NT-proBNPAUC是0.611。敏感性和特异性乘积最高时Gal-3浓度是17.72 ng／mL。在校正共同变量：年龄、性别、估测的肾小球滤过滤和NT-proBNP，血浆Gal-3浓度，依旧是死亡率很强的预测因子。

随访追踪至（8.7±1）年的研究数据相继被公布，证实和扩展了开始的发现［35］。Kaplan-Meier分析显示Gal-3与随访期间的死亡率有相关性。死亡率的增加贯穿了Gal-3的四个分位。纵向评估Gal-3水平，发现Gal-3浓度的改变，与生存率无关，不能预测左心室舒张末期容积的变化。需要注意的是，Gal-3的血浆浓度与肾功能不全明显相关，这种相关性是因为HF经常与肾功能损害相关。这个发现与 Erkilet［29］的发现，以及与COACH［31］研究的结果一致，都强调Gal-3不仅仅是一个心脏特异性的标志物。因此，由血清Gal-3水平得出的结论，必须经常考虑到联合疾病的背景，因为这种标志的一些预测能力也许会通过肾功能作为中介。

Shah等发布了关于115例失代偿急性HF患者—PRIDE研究一个亚组的资料［36］：通过多变量分析对照，包括超声心动指标，Gal-3是四年死亡率的最强预测指标。Gal-3水平＞14.97 ng／mL危险比率是5.5。

一个大人群的肾和血管终末期疾病预防（the Prevention of REnal and Vascular END stage disease，PREVEND）试验，开始调查Gal-3和心血管疾病危险因子的关系，此外还研究Gal-3对心血管疾病和全因死亡率的预测能力［37］。这个研究从普通人群中选取了7968名白种人，追踪了大约10年，是目前为止研究Gal-3最大的，观察时间最长的试验。进入试验时检测血浆Gal-3浓度。研究发现Gal-3与年龄有关；平均Gal-3水平妇女比较高；Gal-3与多种心血管危险因素如体重指数、血压、血脂和肾功能有关——这种相关在女性更显著；基线Gal-3是普遍人群的全因死亡率的独立预测因子。

总之，大量对于Gal-3研究显示其对于HF具有一定的临床价值，有望成为继BNP和NT-proBNP后HF的又一个重要的生物标志。Gal-3在HF预后方面确实是一个很强的预测因子，对于HF的诊断也可以作为NT-proBNP的重要补充。在患者与治疗的选择上，虽然有研究显示Gal-3在他汀、沙坦和CRT方面有一定的评估作用，但没有足够的证据显示其可以作为某种特定治疗的选择标志。而在纵向研究及治疗效果方面，Gal-3的表现令人失望，没有什么重要价值。作为生物标志，Gal-3当前尚不能作为临床决策的常规而写入指南。目前研究的缺憾都是人群样本不够大，仍需进一步探求，以明确Gal-3如何指导HF的临床决策，药物和治疗方法的研发。

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（编校：谭玲）

Clinical value of Galectin-3 for heart failure

WANG Kun

（Department of Cardiology，The Branch of Third Central Hospital of Tianjin，Tianjin 300170，China）

Galectin-3（Gal-3）belongs to the family ofβ-galactoside-binding proteins.A growing number of clinical studies examining the utility of Gal-3 as a biomarker for heart failure（HF）had been published recently.We analyzed and summarized the recent studies to assessed the utility of Gal-3 for heart failure.These studies showed that Gal-3 had some clinical value for HF.It seemed that itwould be a promising biomarker for HF after brain natriuretic peptide（BNP）and N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）.Gal-3 was a strong predictor of clinical outcome in patients with HF and an importantsupplement to NT-proBNP for the diagnosisof HF.Therewasno clear evidence thatpatients selected based on Gal-3 levels aremore likely to benefit from a certain therapy.In the longitudinal study，especially on therapy，Gal-3 showed no value.As a biomarker in HFwas not too strong to support it become the clinical guidelines for patientmanagement presently.Future studies have to clearly demonstrate how Gal-3 levels can guide decision-making in daily clinical practice or during the drug-development process and thereby improve HF patient care.and HF，to clinical decision making clear how Gal-3 guide HF，drug development and therapeutic methods.

biomarker；heart failure；Galectin-3

R541.6

A

1005－1678（2014）05－0174－05

心力衰竭（heart failure，HF）是一种重要的致病和致死原因。一种有效的生物标志有助于处理许多临床问题：如疾病的诊断，决策有效的治疗措施，对治疗效果的监测，以及在病人预后的预测。新近研究证明半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）在炎症的过程中是升高的，它可以提供HF潜在的病理生理信息，Gal-3作为生物标志物对HF诊治价值的临床研究逐年增多。本文就Gal-3对HF的临床价值做一综述。

1.Gal-3的分子生物学特点、功能和基础研究

Gal-3是糖结合蛋白，属于β-半乳糖苷结合蛋白家族，易与乳糖和N-乙酰基乳糖胺结合［1］。它的基因位于第14对染色体，是编码250个氨基酸的蛋白质，分子量为29-36千道尔顿［2］。因为具有糖识别和类胶原蛋白识别区域，它可以与生腱蛋白、纤维连接蛋白和基板糖蛋白等许多细胞外基质结合。许多细胞可以产生Gal-3，包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞和破骨细胞。Gal-3分布于肺、胃、结肠、子宫和卵巢［3］。它主要存在于细胞质，也可以存在细胞核内［4］，细胞核内的Gal-3有改变基因表达的能力，可以通过直接与转录因子相互作用或稳定转录因子的方法实现，也可以通过调节胞核前信使RNA的粘接实现［5］。

国家“重大新药创制”科技重大专项（2012ZX09303-008－002）

王崑，男，副主任医师，研究方向：心血管内科、高血压、心力衰竭，E-mail：wangkun19722000＠sina.com。