降糖药物治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

夏超 杜卫东

●综 述

降糖药物治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

夏超 杜卫东

伴随着生活水平的不断提高和生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）的患病率正逐年增加。在对广东、北京、上海等地健康人群普查中发现，其患病率高达10%～25%，与西方发达国家的发病率相近[1]；同时在对部分青年人群的调查中发现，NAFLD发生率同样也大大提高[2]。NAFLD是指除酒精和其他明确的肝脏损伤因素外，所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征，包括从单纯的肝脂肪变性到NAFLD,以致最终发展为肝硬化的一组肝脏慢性广谱性临床病理综合征。根据肝内脂肪变、炎症和纤维化的程度，将NAFLD分为单纯性脂肪性肝病、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，部分患者会发展为终末期肝病和可能需要肝移植的肝细胞癌。其中肥胖、2型糖尿病、高脂血症等单独或共同成为其易感因素[3]。目前认为胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病发病率的上升，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一。

1 NAFLD与糖尿病的联系

NAFLD是一种与IR和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[4]。但是其真正病因和发病机制尚未明确。目前对于其病理生理的改变广泛接受的一个理论是“二次打击”学说。第1次打击是引起脂肪酸和甘油三酯在肝脏沉积，形成肝细胞脂肪变；第2次打击主要为氧化应激和脂质过氧化，造成肝细胞损伤和炎症反应,增加了肝细胞对凋亡和坏死的易感性，促进肝纤维化、肝硬化的发生和发展，这是疾病进展的关键[5]。持久的氧化应激状态引起脂质过氧化反应，形成脂质过氧化物，导致肝脏的炎症、坏死和纤维化，这是造成NAFLD的重要原因[6]。除了以上氧化应激的影响以外，IR也在NAFLD的发病中起着关键的作用。有研究对308例排除了酒精和病毒因素的受试者进行了口服葡萄糖耐量和肝脏超声检查，结果发现IR越严重的患者，脂肪肝的患病率越高[7]。而在2型糖尿病和NAFLD的患者中，很多患者会出现IR，而IR和葡萄糖耐量异常也是代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的重要临床表现。MS是伴有IR的一组疾病，包括了肥胖、高血脂、高血糖、高血压、高胰岛素血症等的聚集。其诊断标准包括中心性肥胖、血脂异常[高甘油三酯（TG）和低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、高血压、空腹血糖受损。随后美国临床内分泌医师学会 (AACE)提出MS的定义中将NAFLD作为主要条件[8]，NAFLD是MS在肝方面的重要表现，可见两者可能都含有某些共同的发病基础。

2 降糖药物对于NAFLD的作用

在治疗糖尿病的过程中，常使用口服和注射用降糖药物。目前临床上口服降糖药物以非胰岛素类药物为主，分为促胰岛素分泌剂类、胰岛素增敏剂类（噻唑烷二酮类、双胍类）等，其中促胰岛素分泌剂类又分为磺脲类和非磺脲类（格列奈类）；注射降糖药物主要以胰岛素及其类似药物为主。

2.1 双胍类 双胍类是目前使用较广的降糖药物，代表药物为二甲双胍，是用双胍衍生物作为治疗糖尿病的口服药物，它并不刺激胰岛β细胞，对正常人几乎无作用，而对2型糖尿病患者降血糖作用则十分明显，主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出、延迟葡萄糖在肠道吸收，由此达到降低血糖的作用。有研究发现[9]，在用链脲佐菌素（STZ）制备的糖尿病小鼠模型组和对照组中用二甲双胍给予治疗，治疗后发现肝损伤的退行性变减少，另外血糖水平、血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）活性和总脂肪的水平都降低，而肝谷胱甘肽（GSH）水平增高。而在Loomba等[10]研究中，对26例患者进行48周二甲双胍治疗后，除了发现降低体重和ALT水平外，也改善了IR和肝脏的组织学变化。由此可见，除了减少肝糖输出外，二甲双胍还能激活腺苷酸蛋白激酶，从而抑制血糖、胆固醇和甘油三酯的产生，并刺激脂肪酸氧化[11]。强桂芬等[12]对二甲双胍作用于肝纤维化机制的动物模型研究中，发现模型对照组（糖尿病大鼠模型经高脂饮食喂养4周）病变严重，可见肝小叶结构破坏，汇管区和间质纤维性结缔组织增多，纤维间隔形成假小叶，存在大量肝细胞脂肪变性，以中央静脉周围较重，汇管区相对较轻，整体评价结果为重度脂肪肝、肝纤维化；二甲双胍治疗组则肝小叶结构破坏轻，纤维化程度也较轻，可见肝细胞脂肪变性，但较模型组少，结果为轻度脂肪肝、肝纤维化。进一步研究发现，二甲双胍可明显减少肝脏α-SMA和TGF-β1表达，对2型糖尿病肝纤维化的病理进程具有一定的抑制作用。但是二甲双胍对肾脏和心脏有一定的损害作用，当肾小球滤过率（GFR）＜60 ml/ min，应禁用本药；同时可以加重冠心病患者的病死率，对于心肌梗死的患者可以加重乳酸性酸中毒的风险。

2.2 噻唑烷二酮类 噻唑烷二酮类药物的特点是通过激活外周组织中的过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的活性，使葡萄糖转运子4（GLUT-4）数量增加，并更多地转运到细胞膜，使在相同的胰岛素浓度下有更多葡萄糖进入细胞内达到降糖作用，明显增强机体组织对胰岛素的敏感性[13]，改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，以此降低发生糖尿病并发症的危险。由于同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的潜力。噻唑烷二酮类代表药物是吡格列酮、罗格列酮等。除此之外，噻唑烷二酮类药物活化AMP激活的蛋白激酶，抑制胆固醇，甘油三酯的产生，并刺激脂肪酸氧化分解。在Belfort等[14]的试验中，进行了饮食+吡格列酮和饮食+安慰剂的对照试验，生化检测结果发现，使用吡格列酮组的患者血清谷丙转氨酶ALT和AST降低，同时降低了肝脏脂肪含量，提高了肝脏胰岛素敏感性。田培营等[15]使用马来酸罗格列酮治疗NAFLD模型大鼠，在经过4周的干预治疗后，发现罗格列酮治疗组空腹血糖（FPG）、空腹血胰岛素（FINS）和IR均较治疗前降低；载脂蛋白CII（apolipoprtein CII, ApoC-II）水平升高 、载脂蛋白 CIII（ApoC-III）水平降低，脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase,LPL）和肝脂肪酶（hepatic lipase,HL）活性升高。可见，噻唑烷二酮类药物可以减轻脂肪肝大鼠的IR，改善脂质代谢紊乱，减轻肝细胞脂肪变性。但同时噻唑烷二酮类药物对于心功能有一定影响，可以提高心肌梗死的风险性，加速心室肥厚的发生，还可引起液体潴留，有加重充血性心力衰竭的危险；若剂量增大，可以造成肝脏和肾脏的瘀血。

2.3 磺脲类 磺脲类降糖药也是目前临床上常用的一类药物，代表药物包括格列美脲、格列本脲、格列齐特等。通过刺激胰岛B细胞释放胰岛素，当该类药物与胰岛B细胞膜上的磺酰脲受体结合后，可以阻滞与受体相偶联的ATP敏感的钾通道并阻滞钾外流，使细胞膜去极化，增强钙离子通道开放，促进胞外钙离子内流，从而触发胰岛素释放[16]。在NAFLD中，氧化应激占有举足轻重的地位，可以造成线粒体功能障碍，蛋白质糖基化和降低抗氧化防御的屏障作用，在Harun等[17]的实验中，采用STZ制备糖尿病脑病的大鼠模型，在用格列齐特进行治疗后发现，它能够抑制脂质过氧化，调节总氧化/抗氧化状态，减少氧化应激反应，从而达到一定的保护作用。而在Lehtihet等[18]的实验中发现，格列本脲通过增加丙二酰辅酶A的形成，同时阻断肉碱棕榈酰转移酶1，调节脂肪酸的合成代谢，从而激活脂质的合成，刺激胰岛素释放的增加。但同时应用磺脲类降糖药应防止低血糖反应、消化不良、肝功能损害、皮肤瘙痒、皮疹等，一般停药和对症处理后症状均可缓解。

2.4 氨基胍类 氨基胍类化合物主要通过以下途径对糖尿病慢性并发症起防治作用：（1）抑制糖基化终产物（AGEs）的形成；（2）抑制醛糖还原活性；（3）抑制一氧化氮合酶活性。AGEs是一组异质性分子，以蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖（葡萄糖、果糖、戊糖等）为原料，通过非氧化和氧化反应形成稳定的共价化合物。通过正常的代谢和衰老，在体内形成和不断蓄积，其中在糖尿病患者体内AGEs蓄积的速度会加快，同时在不同类型的细胞中（包括肝细胞和肝星状细胞）可以引起氧化应激反应和随后的炎症反应[19]。在动物模型实验中可以发现，活性氧物质（reactive oxygen species，ROS）的大量产生超过了抗氧化系统的清除能力时，便会产生氧化应激反应，这些反应可以破坏肝脏细胞，包括肝细胞、Kupffer细胞、星状细胞、内皮细胞，通过炎症、缺血、纤维化、坏死、细胞凋亡诱导的恶性转化等[20]。尤其在在高糖环境下,高糖刺激产生AGEs增加，AGEs自身可直接引起细胞损害,也可引起自由基增加，而氨基胍类药物正是AGEs的抑制剂，可在实验中延缓AGEs所诱导的糖尿病微血管病变如糖尿病视网膜病[21]、糖尿病肾病[22]等。实验表明，给予C57BL6小鼠大剂量的AGEs饮食，对比小剂量AGEs饮食发现，小鼠的还原型和氧化型谷胱甘肽水平较低而脂质过氧化物水平较高，同时寿命也较短，组织损伤较重[23]。在小鼠脂肪肝缺血再灌注损伤模型中，用氨基胍类药物治疗的小鼠可以显著提高生存率，改善ALT水平[24]。从以上实验中，可以间接看出氨基胍类药物有一定护肝作用。

3 存在的问题与展望

噻唑烷二酮类和双胍类两类药物通过动物模型和临床实验，证明了在治疗糖尿病的同时，对于NAFLD也是有一定疗效的。但在Loomba的试验中还发现，经过48周二甲双胍治疗后停药，患者的体重依然会增加，血清ALT水平也会增高；同样的，在Lauren等[25]的实验中，吡格列酮早期对于IR有一定的作用，但是在96周的实验中不能一直起到维持作用，在治疗过程中体重同样会增长。因此对于二甲双胍和吡格列酮暂时的改善肝脏组织学变化和IR的关系和具体机制以及如何达到用药最佳时间不至反弹，仍然需要进一步研究。磺脲类药物对于脂质代谢的影响研究极少，Harun等实验说明格列齐特对抗氧化有一定作用，而Lehtihet等的实验则说明格列本脲可能与脂肪合成相关，因此磺脲类对于NAFLD的真正治疗作用存在着很大的不确定性，其对NAFLD的脂肪代谢是否有影响，用药后肝细胞是否有变化，仍需进一步实验证实。而氨基胍类药物通过一系列的资料和实验研究发现，其具有一定的护肝作用，但是对于脂质代谢和脂肪肝的防治是否也有相应的作用，药物作用后肝细胞有哪些变化，通过什么途径发生改变，仍然缺乏相应的研究。

从目前的现状来看，在治疗NAFLD的药物中，除了有一定疗效的胰岛素増敏剂外，还包括抗氧化剂、降脂药物、细胞保护剂、血管紧张素受体阻滞剂等。但目前对于以上药物的作用都需要不断深入的临床研究，同时由于NAFLD也是MS的组成部分，药物不仅要保肝护肝，同时也要尽可能降低心血管病和糖尿病等的发病风险，因此，综合评估、个体化治疗可能是未来的发展方向。

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（本文编辑：严玮雯）

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310053 杭州，浙江中医药大学第一临床医学院（夏超）；浙江中医药大学附属第一医院肝胆外科（杜卫东）

杜卫东，E-mail：doctordu@sina.cn