DEHP对男性生殖系统影响的研究进展

郭浩 刘剑新

●综 述

DEHP对男性生殖系统影响的研究进展

郭浩 刘剑新

男性的生育能力下降是近些年来人们普遍关注的问题，研究发现在不育人群中，男性因素约占50.0%[1]，男性患者不育症的发病率呈上升趋势。男性精液质量研究数据显示，欧洲、美国以及亚洲男性的精子质量存在着明显下降的趋势[2]。近50年来，男性人群的隐睾、尿道下裂的发病率增加了一倍，同时成年男性的精液质量下降，1938—1990年14 947例健康成年男性平均精子数减少了50.0%，射精精液体积减少了2.75～3.40ml，可能是环境因素和生活方式的改变，导致上述疾病的发生及男性精子数目的减少[3]。近年来，由于环境污染及生活方式的改变，塑料制品在食品包装及医疗制品中广泛使用，人类接触邻苯二甲酸酯（PAEs）类物质增多，尤其以接触邻苯二甲酸二（2-乙基）-己酯（DEHP）增多更为明显。目前，一些不法商贩将DEHP非法用作食品和饮料的添加剂，在医学界及食品卫生部门引起了强烈的关注。DEHP作为工业增塑剂，不应被添加到食品中[4]。DEHP使得人群的不育不孕症的发病率明显上升，PAEs类物质在人体内蓄积，最终导致人类的生殖系统病变、性行为改变、免疫功能缺陷及后代生殖能力下降，本文主要针对DEHP对男性生殖系统的影响作一综述。

1 DEHP与环境内分泌干扰物（EDCs）

EDCs是指具有内分泌干扰功能的物质，1995年美国环境保护署（EPA）、地理检测部门和公共服务部等单位组成的“内分泌干扰物工作组”对EDCs的解释是：“对机体内天然激素的产生、释放、运输、代谢、消除、结合、功能发挥以及维持体内环境平衡稳定和机体发育过程中产生干扰作用的外源物质”[5]。DEHP属于PAEs类物质，是使用最广泛的增塑剂，应用于塑料制品、食品包装、个人护理产品、医疗设备和药品包装以及其他化工产品的生产原料，与人们的日常生活密切相关。DEHP及其代谢产物邻苯二甲酸单乙基己酯（MEHP）具有EDCs的作用，其作用和体内的激素作用相似，干扰体内激素的正常生理功能[6]。DEHP是目前我国使用量最大的增塑剂，约占PAEs总量的40.0%[7]。增塑剂在加工过程中不能真正与塑料的碳链形成共价结合，因而在使用过程中会不断地向环境中释放，对大气、土壤及水体造成污染。DEHP可以通过呼吸道、消化道、皮肤、注射等多种途径被人体吸收，通过血液循环进入肝脏、肾脏及睾丸等组织，只有部分会在24h内由尿或粪便排出体外，而它的主要代谢物MEHP会在人体组织中长期蓄积，时间长达6个月[8]，对人类健康造成潜在影响，尤其对生殖系统的危害受到人们的关注。DEHP作为一种脂溶性环境雌激素，其代谢产物结构与内源性雌激素具有一定的相似性，进入人和动物体内可影响内源性激素的合成与代谢，并可与相应的受体结合，干扰内源性激素对机体许多生理活动的调节，对人和动物产生多方面不利的影响，其中主要表现为生殖发育毒性[9-10]。DEHP可以直接或间接损害睾丸的精子发生，直接损害包括对不同阶段生精细胞的细胞毒性或基因毒性反应，使生精细胞发生永久性损伤，间接损害是通过影响下丘脑-垂体-睾丸轴的促性腺激素释放激素和促性腺激素的释放，作用于性激素生成器官如胸腺、垂体、肾上腺等影响男性生殖功能。美国毒物与疾病登记署（ATSDR）估算，普通人群对DEHP的最大接触量为2mg/d，平均暴露浓度按体重计为3～30μg/kg。德国成人的DEHP摄入范围为0.03～173μg/kg,而职业性或医源性的接触量更高[11]。比如，输血时的接触量可高达250～300mg，Huang等[12]研究提示当人体暴露在浓度为30μg/d的环境中，他们的血清、尿液、孕妇的羊水、母乳甚至精液中都可以检测出DEHP。

2 DEHP对男性生殖系统的影响

DEHP对男性生殖系统的影响主要是对精子质量的影响，Gao等[13]对50例长期在塑料大棚工作和50例长期使用塑料饭盒饮食的弱精症患者，以及50例正常对照进行精浆中DEHP浓度检测，分别为（0.72±0.48）、（0.71±0.49）和（0.21±0.18）mg/L，患者组与对照组相比，精子活力与DEHP浓度呈负相关，具有统计学差异。Pant等[14]对人类精子的体外试验中发现，暴露于高浓度DEHP的精液样品，在30min～96h后精子活力下降与暴露时间和DEHP浓度成反比。张晶[15]对187例男性不育症患者血清及精液中的DEHP进行检测，检出率分别为92.3%和75.9%，浓度分别为0.37mg/L和0.12mg/L，患者血清及精液中的DEHP检出率及DEHP浓度均高于正常人群对照组，具有统计学差异，且精液中DEHP浓度与精子密度、存活率及活力呈负相关（P＜0.05），与液化时间呈正相关（P＜0.01），这些均提示了DEHP可能是目前男性不育发生的重要因素。Zhang等[16]对37例上海男性的精液分析结果显示精液量和精子密度与邻苯二甲酸二丁酯（DBP）和DEHP浓度呈负相关，精子畸形率与DEHP浓度呈正相关。Rozati等[17]研究了PAEs与男性不育症的相关性，在对21例不育症男性以及32例正常男性的血清、精液进行采样分析后，发现不育症患者血清及精液中PAEs总浓度显著高于正常男性，且具有统计学差异。其中精液PAEs浓度与射精量、精子总数、精子活力和正常活性精子数呈负相关。Pant等[18]在对印度不育症男性精液的研究中，发现DEHP浓度高达（0.77±1.2）μg/ml，而精液中精子数量减少，活力降低。DEHP作为一种EDCs主要通过抑制睾酮的生成发挥其抗雄激素活性，Li等[19]对不育症男性的精液检查发现精液中DEHP水平增高，同时这类男性的血液中雌二醇及催乳素含量较正常水平增高，具有统计学差异。Joensen等[20]对丹麦随机抽取的881例男性尿液及精液中DEHP及代谢产物MEHP的浓度与他们血清中的性激素水平进行了分析，MEHP浓度与血清中总睾酮、游离睾酮以及游离雌二醇的水平呈负相关，说明人群的DEHP暴露可导致血清睾酮水平的下降，对下丘脑-垂体-性腺轴具有正反馈调节作用。

3 DEHP对子代生殖的影响

DEHP能够通过胎盘及乳汁传播到子代体内，引起子代雄性尿道下裂、隐睾及附睾发育不全等生殖系统异常，同时也可影响子代的生殖激素水平。在孕后14d至产后3d给予母鼠口服DEHP，可以观察到雄性仔鼠出现睾丸萎缩、附睾畸形、尿道下裂等生殖系统损害，并存在剂量效应关系。Pocar等[21]研究发现孕期和哺乳期暴露于DEHP的雌性小鼠的雄性仔鼠的睾丸重量减轻13.0%，与对照组比较有统计学差异，同时暴露小鼠的雄性仔鼠的性腺类固醇和促性腺激素受体基因表达显著降低。在子宫内和哺乳期暴露于DEHP可能改变雄性动物激素合成，从而影响动物的生育能力。郑海红等[22]对怀孕12d到产后21d的SD母鼠分别用剂量为10、100、750mg/（kg·d）的DEHP灌胃，观察DEHP对产后1d（PNDl）及产后21d（PND21）雄性仔鼠肛生殖器距离（AGD）和类固醇激素合成急性调节蛋白（StAR）表达水平的影响，发现PNDl中、高剂量组雄性仔鼠的AGD均有不同程度缩短，与对照组和低剂量组相比均有统计学差异（均P＜0.01）。PND21中、高剂量组雄性仔鼠的AGD缩短明显，与对照组比较有统计学差异（P＜0.01）。中、高剂量组雄性仔鼠睾丸胚胎间质细胞（FLC）的促黄体生成素受体（LHR）蛋白表达明显减弱，与对照组比较有统计学差异（P＜0.01）；高剂量组睾丸FLC的StAR蛋白表达明显减弱，与对照组比较有统计学差异（P＜0.01），表明DEHP对新生雄性仔鼠具有生殖毒性反应，其可能机制是宫内暴露后，DEHP抑制睾丸FLC的LHR蛋白和StAR蛋白的表达从而影响睾丸发育。

4 DEHP对雄性动物睾丸支持细胞的影响

睾丸支持细胞的功能主要是为精子的发生提供合适的激素和营养环境，也是PAEs致睾丸毒性的主要靶细胞。PAEs对睾丸支持细胞之间紧密连接结构的破坏，可以导致雄性动物睾丸萎缩及生精细胞脱落。MEHP作为DEHP的主要代谢产物，能够诱导睾丸支持细胞损伤，并通过Fas/FasL途径，加速生精细胞的凋亡[23]，同时还能破坏生精上皮连接复合体，减弱睾丸支持细胞对生精细胞发育的支持能力[24]。DEHP可诱导哺乳动物睾丸损伤，是睾丸萎缩、睾丸支持细胞空泡形成、生精细胞从生精小管上皮脱落、少精及精子活力不足等疾病的重要致病因素[25]，Awal等[26]经口给予实验动物（大鼠、豚鼠）较高剂量DEHP或其主要代谢产物MEHP可引起明显的睾丸急性损害，染毒数小时后，可见睾丸支持细胞内形成空泡，细胞质中波形蛋白丝坍陷，生精细胞脱落，凋亡率增加，且具有时间-效应和剂量-效应关系。Skinner[27]研究表明睾丸支持细胞通过各种旁分泌信号来调控生殖细胞的基因表达和代谢，从而参与精子的生成，主要有胰岛素样生长因子（IGF），神经生长因子（NGF），由神经胶质细胞衍生的神经营养因子（BDNF）和干细胞生长因子（SCF）。

5 DEHP对雄性动物睾丸间质细胞的影响

睾酮主要是由分布在生精小管间结缔组织中的睾丸间质细胞产生，睾丸间质细胞分泌人体内95.0%的睾酮，主要作用是维持性功能、参与精子发生与成熟等生理过程。睾丸间质细胞存在凋亡机制，机体通过凋亡去除严重损伤、畸变和衰老的细胞，以维持睾丸间质细胞质量和数量的相对稳定，保证其功能的正常发挥。但是睾丸间质细胞过度凋亡会使睾酮的分泌量减少，导致生精细胞凋亡增加，精子数量下降。睾酮是促使精子细胞进行减数分裂及细胞分化的主要激素，通过睾丸支持细胞发挥生理功能，在精子发生周期中合成各种蛋白质和营养因子[28]。成熟型睾丸间质细胞（ALCs）是成年雄性动物睾酮的主要来源，ALCs可直接由血中摄取胆固醇，在线粒体内膜上转换为孕烯醇酮，进而转化成有活性的雄激素，其中StAR，3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）、细胞色素p450胆固醇侧链裂解酶（p450scc）和细胞色素p450 17α-羟化酶（p450c17α）在胆固醇向线粒体内膜转运及雄激素合成过程中发挥关键作用。其中StAR是激素可诱导的线粒体蛋白，可作用于线粒体外膜，介导并促进胆固醇经线粒体外膜转运至内膜，为睾丸间质细胞合成睾酮的限速步骤之一，在动员转运胆固醇到线粒体内膜过程中起到极其重要的作用。有研究发现DEHP作用于出生后的动物，血中雄激素水平及睾丸间质细胞睾酮合成能力呈双相性变化，较高剂量的DEHP可使成年大鼠的血清睾酮水平下降，而低剂量作用则使血清睾酮水平升高[29]，然而Ge等[30]在体外检测了MEHP对睾丸间质细胞合成类固醇能力的影响，发现DEHP有双相调节作用，使用浓度100μmol/L MEHP处理后，可增加黄体生成素（LH）刺激的睾酮产生；而当浓度提高到10mmol/ L时，则抑制LH刺激的睾酮产生。Desdoits-Lethimonier等[31]首次用实验证实了DEHP及其代谢产物可影响人睾丸间质细胞的睾酮合成。Mendiola等[32]对生育男性和不育男性联合分析的数据显示，暴露于高浓度DEHP环境的人群其血清游离睾酮水平显著下降，可知血液中类固醇激素水平与DEHP的暴露量相关。正常情况下，睾丸间质细胞是合成和分泌雄激素的主要细胞。Pan等[33]研究显示，长时间暴露于低浓度DEHP会损害睾丸间质细胞的激素合成功能，并诱发细胞异型性增生，最终导致恶性肿瘤发生。

6 芹菜油对DEHP致睾丸损伤的保护作用

DEHP致睾丸损伤主要通过影响超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和过氧化氢酶（CAT）和细胞色素p450芳香化酶（CYP19）基因表达实现，Madkour[34]的研究中对大鼠应用DEHP和芹菜油进行干预，实验组大鼠的睾丸萎缩、精子数量、精子畸形的比例、雄性大鼠血清睾酮水平、FSH、LH和雌二醇含量、SOD、GPX和CAT水平、芳香化酶基因的表达等方面与对照组相比有统计学差异。给大鼠口服芹菜油能够缓解DEHP的生殖毒性，主要表现在体重和睾丸重量增加，精子数量、质量和活力增加，精子异常减少，抗氧化酶减少，血中睾酮的和其他激素水平增高，CYP19基因表达增加。芹菜油能够治疗DEHP所导致生殖系统损伤，可作为一种潜在的治疗策略，对抗DEHP的生殖毒性。

7 硒对DEHP致睾丸损伤的保护作用

最近提出的氧化应激机制也是DEHP产生雄性生殖毒性的重要因素之一。氧化应激是机体ROS和抗氧化防御机制之间失去平衡所致。氧化应激和ROS在调节一些生理功能中起重要作用，但也可造成细胞损伤和凋亡。线粒体膜去极化，更高水平的活性氧（ROS）和更强的脂质过氧化作用，这些因素可能是导致男性不育的主要原因。睾丸支持细胞的细胞骨架由微管、微丝和中间丝组成。在一个硒元素和DEHP作为干预因素的研究中，暴露于DEHP可使睾丸支持细胞内波形蛋白纤维破坏和溶解，还可诱导生精细胞发生凋亡；缺硒且暴露于DEHP的实验组与正常硒饮食且未暴露DEHP的对照组相比，睾丸支持细胞波形蛋白纤维的破坏更为明显，生精细胞损害更严重，凋亡大量增加（高于对照组近25倍）[35]。硒元素是细胞内抗氧化防御的重要组成部分，这一结果也间接地为氧化应激机制提供了证据。另一方面，体外睾丸支持细胞培养实验表明DEHP或MEHP都不会减少睾丸支持细胞的数量，但会影响其功能[36]。潘亮等[37]从妊娠日起以10、100、500mg/（kg·d）浓度DEHP对雌性Wistar大鼠连续灌胃染毒至孕19d，测定睾丸SOD水平，该研究提示随着DEHP浓度增加，SOD水平降低。500mg/（kg·d）DEHP组SOD水平与对照组相比，具有统计学差异（P＜0.05），提示DEHP胚胎期暴露可增加大鼠睾丸组织的脂质过氧化水平，这是DEHP致雄性仔鼠生殖发育毒性的可能机制之一。

8 结论

DEHP作为一种EDCs，对男性生殖系统具有损伤作用明显，可以导致男性不育症发生。DEHP的主要靶细胞是睾丸间质细胞、支持细胞及生精上皮，对雄性生殖系统的各个阶段产生影响，干扰体内正常代谢调节。目前增塑剂使用量和应用范围越来越大，人们在日常生活中接触DEHP越来越多，对健康造成严重危害。但是，目前对于DEHP生殖毒性的剂量-效应关系的研究还主要局限于动物实验，在人群中仅仅通过流行病学调查证实。进一步研究应主要针对DEHP对人体的具体损害机制及相关药物的保护作用，为男性不育症的研究提供参考，同时也要通过法律法规来约束DEHP的使用，使之对人类健康的影响降到最低。

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（本文编辑：胥昀）

“第三届国际肝胆胰外科及微创外科大会”通知

由浙江省人民医院和浙江省抗癌协会共同主办，《中华医学杂志》、《中华外科杂志》、《中华消化外科杂志》、《中华普通外科杂志》、《中华肝胆外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《中国微创外科杂志》、《浙江医学》（排名不分先后）编辑部共同协办的第三届国际肝胆胰外科和微创外科大会将于2014年12月12日至14日在杭州举行。

本次大会将邀请美国、日本、新加坡、印度、香港、台湾和中国大陆著名肝胆胰外科专家、学者、院士就肝胆胰外科发展的热点、难点和发展趋势进行研讨。会议内容：大会学术报告、全国手术视频总决赛和手术演示。手术演示内容：达芬奇机器人肝胆胰外科手术、腹腔镜胰十二指肠切除术、肝胆胰肿瘤纳米刀治疗、复杂肝胆胰外科手术。欢迎广大外科同道积极投稿和参会。

征文要求：肝胆胰外科、微创外科的基础和临床研究。形式：手术视屏（光盘，录像格式AVI、MPEG）、文字（word）或PPT三种形式。入选优秀论文或视频将在会上报告。注册代表获国家级继续医学教育学分5分。

征文截止日期：2014年11月15日。会议联系人：吴嘉（电话15858256026），张宇华（电话13588033123）。征文电子版发至邮箱：inthbp@163.com或zyhemail@hotmail.com或登陆网站注册：www.inthbp.com

本刊编辑部

《浙江医学》“病例讨论”栏目征稿

根据广大读者的建议，本刊自2010年第7期起开辟“病例讨论”栏目，论文结构分为“病例摘要”和“讨论”两部分，以期通过对疑难、复杂或罕见病例的介绍和讨论，交流临床工作经验，帮助广大临床医师掌握科学的临床思维方式，提高各专科和多学科的综合分析判断能力，进而提高医疗水平。现特向广大临床医师征集相关病例，具体要求如下。

1病例选择 （1）疑难病例，特别是涉及多学科、多领域的疑难病例；（2）诊断明确，但病情危重和（或）治疗棘手的病例；（3）临床较罕见的病例。以上病例均需最终获得明确诊断或成功治疗，且临床资料齐全，并能提供实验室、影像学和（或）病理确诊依据。

2写作格式和要求（1）病历摘要：分段叙述患者的简要病史（包括主诉、现病史、既往史等）、入院后体检情况、辅助检查结果、入院后治疗方案及病情变化等内容；（2）讨论：分段记录各级或各科或各院医师对该病例的特点、诊断、鉴别诊断、进一步辅助检查和治疗方案等方面的分析，若为罕见病，则需介绍目前国内外关于该病诊治方面的最新进展；（3）列出相关的国内外主要参考文献；（4）全文字数在3 000字左右。

3投稿注意事项 投稿时请务必在稿件末页留下第一作者手机号码和电子邮箱地址，同时附上单位证明（证明该病例所有资料属实，无一稿两投，无涉及保密等情况）。

本刊编辑部

2014-07-14）

233030 蚌埠医学院（郭浩，系硕士研究生，现在上海市中西医结合医院泌尿外科实习）；上海市中西医结合医院泌尿外科（刘剑新，系蚌埠医学院硕士研究生导师）

刘剑新，E-mail:ljx6898@sina.com