成纤维细胞生长因子21对糖脂代谢调节作用的研究进展

汪洪，张翼，刘彦隆，李校堃，杨树林

成纤维细胞生长因子 21（fibroblast growth factor，FGF-21）是众多成纤维细胞生长因子家族中的一新成员。与其他 FGF 一样，FGF-21 也有一个内核区，其中 28 个高保守的氨基酸残基中有 10 个可以与 FGFR 相互作用。小鼠 FGF-21 编码的 cDNA 含 210 个氨基酸，其中有一约由 30 个氨基酸组成的疏水性氨基末端，为一分泌型蛋白质的典型信号序列。人 FGF-21 编码的 cDNA 含 209 个氨基酸，其序列与鼠源约有 75% 的氨基酸相同[1]。经典的FGF 途径需要肝素的参与，而 FGF-21 缺乏特异性的肝素结合区域，但它的共受体结合区域 β-klotho 可以结合FGFRs[2]。因此，FGF-21 主要通过细胞表面受体发挥信号传导作用，该受体由经典的 FGF 酪氨酸激酶受体和 β-klotho构成。体外研究表明 FGF-21 主要与 FGFR1c/β-klotho 结合，但也有研究表明 FGF-21 可以通过 4 个 FGFR 亚型发挥作用[3]。虽然 FGFR 大量表达，但是 β-klotho 却特异性地在白色脂肪、胰腺、肝脏和睾丸中表达，因此 FGF-21主要集中在上述器官中发挥作用[4]。本文就 FGF-21 的生物学功能、药理学作用及机制进行综述。

1 FGF-21 的生物学功能

FGF-21 的生物学功能主要表现在饥饿状态下对代谢的调控作用[5-6]。长期禁食可以通过 PPAR-α 途径显著诱导小鼠肝脏 FGF-21 的表达，导致外周 FGF-21 水平的增加，进而依次促进脂肪组织的脂解以及脂肪酸向外周释放，肝脏继而吸收脂肪酸并将其转化成酮体[7]。也有研究表明FGF-21 的这种调控作用可能是通过诱导 PGC-1α 完成的，PGC-1α 可以刺激肝糖异生、脂肪酸氧化和酮体生成[8-9]。FGF-21 可以诱导肝脏胰脂肪酶的分泌，而在低能量代谢状态时肝脏胰脂肪酶会大量增加，因此认为 FGF-21 可能参与了低能量代谢状态的调节[10]。FGF-21 转基因小鼠禁食24 h 可以进入低能量代谢状态而正常小鼠则不会进入这种状态。低能量代谢状态和冬眠状态下酮体的含量会显著增高，因此，FGF-21 可以促进小鼠进入低能量状态并引起酮体的大量生成[4,11]。

转基因动物模型的建立进一步阐明了 FGF-21 的生物学活性。利用转基因的方法，已分别将人源和鼠源的FGF-21 成功转入小鼠体内，与正常的野生型小鼠相比较，转基因小鼠在行为表现和活跃程度上未见异常；在组织学和形态学上，转基因小鼠的整个生命周期中也没有肿瘤的发生和异常组织的增生，这意味着将小鼠长期置于 FGF-21 的环境中并不会诱导肿瘤的发生[4]。然而，在接受不同条件刺激的情况下，FGF-21 转基因小鼠会出现不同的反应。给予肝脏特异性过表达人源 FGF-21 的 C57BL/6 小鼠高脂、高糖饮食 15 周，尽管转基因小鼠能量摄入增加，但却未见体重增加和脂肪堆积，血液中的瘦素水平也明显降低[12]。更重要的是，这种作用不但与高脂高糖饮食有关，在正常饮食的老龄 FGF-21 转基因小鼠中也观察到这种现象。9 个月的 FGF-21 转基因老龄鼠与对照的老龄鼠相比，体重显著降低，空腹血糖水平减低，总脂肪含量和肝脏脂肪含量均显著减少，而褐色脂肪含量显著增加，同时伴有胰岛素敏感性和降血糖能力的增加[13]。

FGF-21 转基因小鼠肝脏中 FGF-21 mRNA 的水平与对照组正常小鼠相比高出 50～150 倍，同时血中胆固醇、甘油三酯、血糖和胰岛素的水平显著降低。该转基因小鼠血中 β-羟丁酸的含量显著增加，表明有大量酮体的生成，同时伴有脂肪组织减少，白色脂肪组织中脂肪酶含量显著增加以及血中自由脂肪酸含量增加。更重要的是，FGF-21 转基因小鼠尿液中肾上腺素和去甲肾上腺素的含量显著降低，因此认为 FGF-21 不是通过增加循环系统中儿茶酚胺的含量刺激脂肪组织脂解的。这些 FGF-21 转基因小鼠与正常对照组小鼠相比，体温降低 1～2 ℃，自主活动能力减少，同时 24 h 禁食后活动能力显著降低[5,14]。

FGF-21基因敲除小鼠循环系统中 FGF-21 的水平显著降低，同时伴有严重的代谢紊乱，包括脂肪肝、高甘油三酯血症、血中的自由脂肪酸和胆固醇的含量显著增加以及血中酮体含量的减少[15-16]。重要的是，这些变化只发生在给予高脂饮食的小鼠，正常饮食的小鼠未见异常[14]。

2 FGF-21 的药理学作用

FGF-21 的治疗作用主要体现在对糖脂代谢的调节方面[17]。研究表明，FGF-21 对肥胖啮齿类和灵长类动物有明显的代谢调控作用，包括增强胰岛素敏感性、降低甘油三酯含量和减轻体重[18]。研究表明，给高脂饮食诱导的肥胖小鼠注射 FGF-21 能增加脂肪和能量的消耗、降低血中葡萄糖、胰岛素和脂类含量以及肝脏中甘油三酯含量，逆转肝脏的脂肪变性以及降低近 20% 体重[19]。用 FGF-21 重组蛋白处理的糖尿病 ob/ob 和 db/db 小鼠及肥胖 ZDF 大鼠可以产生同样的效果。在恒河猴中完成的药理药效实验，进一步证实了 FGF-21 在灵长类动物中的代谢调控功能。研究发现，连续 6 周每天注射 FGF-21 蛋白，能导致糖尿病恒河猴中血糖、甘油三酯、果糖胺、胰岛素和胰高血糖素迅速下降；同时，还发现 FGF-21 具有调控脂蛋白的功能，可以改善脂蛋白图谱，包括降低低密度脂蛋白胆固醇，增高高密度脂蛋白胆固醇，以及适度的减轻体重[12,20-21]。

注射 FGF-21 可以产生一系列的代谢变化。FGF-21 可以显著降低进食和饥饿状态下血浆葡萄糖的水平，加快葡萄糖的代谢和增加胰岛素敏感性。重要的是，FGF-21 的降糖作用是持久的，当停止 FGF-21 处理 24 h 后，这种降糖作用仍然持续。此外，注射 FGF-21 后可以使糖尿病动物的血糖恢复到正常水平，并且持续的注射 FGF-21 并未引起健康和疾病小鼠发生低血糖反应。然而产生这种效果的原因尚未阐明，不出现低血糖反应是 FGF-21 和胰岛素治疗糖尿病的主要区别[12,22]。

单次注射 FGF-21 对进食和饥饿状态下血糖、血脂、胰岛素并无影响，长期多次给药才能起到治疗作用。给糖尿病 db/db 小鼠持续注射 FGF-21 重组蛋白 8 周，可以改善高血糖、恢复 β 细胞的功能和数量。与对照组相比，FGF-21处理组循环系统中胰岛素的水平显著增加。此外，也有研究表明 FGF-21 可以直接作用于内分泌胰腺发挥调节作用，免疫染色显示注射了 FGF-21 的 db/db 小鼠胰腺中胰岛的数量和胰岛中胰岛素的含量增多，这与 FGF-21 介导的降低细胞因子诱导的 caspase3/7 激活和 DNA 断裂有关，同时 FGF-21 也激活了 AKT-介导的 BAD 的磷酸化[12,23]。

3 FGF-21 的作用机制

尽管 FGF-21 表现出非经典的 FGF 家族活性，FGF-21 仍然可以通过 FGFR 途径发挥生物学作用[2,24]。初始阶段，FGF-21 刺激 FGFRs 的酪氨酸磷酸化，该过程对FGF-21 发挥生物学作用十分重要。此外，FGF-21 还可以引起反应细胞特异性 FGF 样的信号途径，包括刺激 FRS2、MAPK、MAP2K1、RAF1、AKT1、GSK3、RPS6KB2、STAT3等蛋白的磷酸化[25]。事实上，典型的 FGF 家族成员如FGF-1 都可以诱导这些信号途径的发生，因此 FGF-21 仍是通过经典的 FGFR 介导的信号途径发挥作用[26]。

然而，FGF-21 是一个特殊的 FGF 配体家族成员。与其他 FGF 家族成员不同的是，FGF-21 发挥生物学活性并不需要肝素的参与，它通过与 β-klotho 的结合发挥生物学作用，β-klotho 是 FGF-21 的共受体复合物，其结构与klotho 存在相似性，但是其具体的功能尚未完全阐明[27-29]。近期有报道其与胆固醇和胆汁酸的代谢相关。然而，β-klotho在胰腺、脂肪组织和肝脏都有表达，表明其具有广泛的生物学活性，而这些都是 FGF-21 发挥生物学功能的靶器官[30]。很多实验证明了 β-klotho 是 FGF-21 信号途径的共分子。首先，在利用 HEK293 细胞的瞬时转染表达实验中，利用基因沉默的方法证明 β-klotho 可以特异性地结合到 FGFRs的 C 端，并且与 FGFR1、FGFR4 和 FGF-21 的结合更为紧密[31]。此外，转染空载体的 HEK293 细胞对 FGF-21 的刺激未见反应，但是表达 β-klotho 的细胞却可以发挥类似FGF-21 的作用。虽然在 3T3-L1 前脂肪细胞中未检测到β-klotho 的表达，但是在分化后的脂肪细胞中却发现β-klotho 的大量表达，这与 FGF-21 可以对脂肪细胞发挥作用的现象一致。FGF-21 对分化的 3T3-L1 细胞有生物学作用，但是对未分化的前脂肪细胞未见影响。此外，利用siRNA 方法沉默 3T3-L1 细胞中的 β-klotho 可以终止FGF-21 诱导的 GLUT-1 表达上调和葡萄糖吸收作用。细胞的功能性研究表明缺乏该分子的细胞对 FGF-21 没有反应，提高 β-klotho 的表达可以提高 FGF-21 的反应性并且发挥类似 FGF-21 的功能，破坏 β-klotho 的功能则可以阻止 FGF-21 发挥作用[27]。

目前，关于 FGF-21 发挥生物学作用的分子机制和信号途径已有报道[32]。FGF-21 可以通过 GLUT-1依赖的途径促进 3T3-L1 细胞对葡萄糖的吸收，因此推测 GLUT-1 可能是 FGF-21 发挥生物学功能的分子之一[33]。事实上，给小鼠注射 FGF-21 后，小鼠体内 GLUT-1 的水平是升高的。然而，由于这种作用只是微弱的且局限于脂肪组织中，因此GLUT-1 不可能是 FGF-21 发挥降糖作用的主要调控因子。此外，GLUT-1 在调节脂代谢和 β 细胞功能中的作用都尚未确定。因此，GLUT-1 不可能是 FGF-21 发挥作用的主要调控因子[34]。

虽然已有研究表明 FGF-21 发挥作用的方式是非胰岛素依赖性的，但是 FGF-21 确实可以诱导体外胰岛分泌胰岛素[35-36]。此外，在给予 FGF-21 注射 8 周的 db/db 鼠中，血中胰岛素的水平是升高的。然而，在其他动物模型和糖尿病恒河猴中发现 FGF-21 具有降低循环系统胰岛素的作用，表明 FGF-21 可以改善胰岛素的敏感性[37]。而在 FGF-21处理的 db/db 小鼠中胰岛素水平的升高是由于 FGF-21 显著改善胰腺功能并增加了 β 细胞的数量[22]。

FGF-21 可以抑制体外胰岛胰高血糖素的分泌，同时经FGF-21 处理的糖尿病小鼠和恒河猴，胰高血糖素的水平显著降低[22]。反过来，胰高血糖素还可以促进 FGF-21 的分泌，从而促进脂解。胰高血糖素是已知的可以诱导糖尿病发生的致病因素之一，因此，FGF-21 可能的作用之一是通过对胰高血糖素的调节发挥的。此外，其他的几个循环因子，如脂联素水平在 FGF-21 处理的糖尿病恒河猴中可以得到改善。同时，FGF-21 对心血管疾病危险因子的调节作用可能也是通过对糖脂代谢因子的间接调控作用来实现的[23]。

近期研究表明，FGF-21 和 PPAR 信号途径存在相互的调节作用，因此目前对 FGF-21 在调节代谢方面的研究成为热点[38-42]。在 3T3-L1 细胞中已经证实了 PPAR-γ 和FGF-21 之间的相互作用[43]。用罗格列酮处理的脂肪细胞，FGF-21 激活 FGFRs 的能力显著增强，表明 PPAR-γ 的配体可刺激 FGF-21 的表达。虽然目前对这种调节机制尚未完全阐明，但是 FGF-21/PPAR-γ 在体内的协同作用显得非常重要，这种作用有可能强于单独使用 FGF-21 的作用[44-45]。此外，饥饿反应的主要调控因子 PPAR-α 也是存在于 FGF-21 上游的一个转录因子，也参与到对 FGF-21表达的调节。多种实验方法表明：禁食、酮体饮食、自由脂肪酸和 PPAR-α 激动剂都可以增加循环系统和肝脏中FGF-21 的表达，并且这种作用在 PPAR-α 基因敲除小鼠体内显著减少。该动物模型表现出 β 氧化和酮体生成障碍，而在注射重组 FGF-21 后则可恢复 PPAR-α 敲除小鼠正常的饥饿反应，这与 FGF-21 对调节一系列控制甘油三酯清除、酮体生成和肝脏脂肪酸氧化，以及脂肪组织脂解作用的基因表达有关[33]。重要的是，FGF-21 发挥这些作用是在饥饿状态下完成的，饥饿状态时 FGF-21 表达显著增加，表明 FGF-21 是机体应对饥饿反应的重要调控因子。

然而，这种代谢状态并非 FGF-21 发挥调节作用的唯一状态。实际上，FGF-21 水平在基因遗传的 ob/ob鼠和饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中表达显著升高。这种作用可能与大量的自由脂肪酸释放激活 PPAR-α 功能继而促进 FGF-21的表达有关。此外，置于高糖培养的肝细胞中 FGF-21 表达显著升高，因此 ob/ob 和DIO 小鼠中高血糖也可能是促进 FGF-21 分泌的因素之一。值得一提的是，虽然糖尿病ob/ob 小鼠 FGF-21 的水平显著升高，但是这些小鼠对外源性的 FGF-21 仍有反应[46]。此外，FGF-21 对糖尿病恒河猴也有治疗作用。总之，这些研究表明 FGF-21 对疾病具有潜在的治疗作用，进一步表明 FGF-21 是糖脂代谢的主要调节因子。

4 展望

尽管目前对 FGF-21 的研究取得了很大的进步，但是FGF-21 总体的调节机制，尤其是体内的主要调控因子仍远未阐明。然而，FGF-21 却表现出治疗 2 型糖尿病和代谢性疾病的潜力。在临床前实验中，FGF-21 可以明显控制血糖和血脂，降低胰岛素抵抗，改善胰岛 β 细胞的功能，改善脂代谢图谱，降低心脏病的危险因子，并具有减轻体重的作用。同时，这种对代谢的治疗作用也未引起副作用，例如低血糖反应等。

目前 2 型糖尿病正成为全球关注的热点，寻求安全和有效的治疗方法成为医药领域迫切需要解决的问题。FGF-21 的发现为糖尿病尤其是糖尿病晚期患者、胰岛素抵抗严重的患者带来了新的希望，有望成为治疗 2 型糖尿病，特别是 2 型糖尿病晚期患者，解决胰岛素抵抗，替代胰岛素的新型基因工程药物。另外，FGF-21 不会导致低血糖也未发现促细胞增殖活性，从而降低了临床用药的风险。目前，FGF-21 正成为糖尿病研究领域中新的热点。

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