动脉溶栓治疗急性脑梗死的研究进展

徐玲玲

天津市第四医院脑系科 天津 300457

急性脑梗死是最常见的脑血管病，发病率、病死率和致残率均较高，50%～70%存活者遗留明显后遗症，给社会和家庭带来沉重负担。脑梗死后治疗关键是快速恢复缺血脑组织血流灌注，挽救缺血半暗带区的脑细胞，超过时间窗，半暗带的损害就不可逆转。因此，抓住时间窗，尽早溶栓，缩短脑缺血的时间，越早溶栓，再通率越高，神经功能恢复越好。过去20a，溶栓治疗急性缺血性脑梗死取得显著效果。1996年美国食品和药物管理局（FDA）批准使用重组组织型纤溶酶原 激 活 剂 （recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA）静脉溶栓治疗急性缺血性脑梗死，标志着第一个有科学依据的再灌注治疗方法的诞生，也是目前为止唯一得到国际认可的溶栓方法，但时间窗窄使其应用受到限制。国内外资料显示，动脉溶栓可以相对扩大溶栓治疗的时间窗到6h，甚至更长。这为更多可通过溶栓治疗获益的病人带来希望。近年来，国内外普遍开展了动脉溶栓治疗急性脑梗死的临床研究和实验研究，结果表明，及早使用动脉溶栓疗法可使血管再通，是急性脑梗死最有效的治疗方法。现就急性脑梗死不同动脉溶栓治疗的最新进展综述如下。

1 单纯动脉溶栓

单纯动脉溶栓为直接将药物注入动脉，如颈内动脉、椎基底动脉内，采用经皮穿刺借助导管将溶栓剂输注至病变所在的大血管内，由于溶栓药物很少抵达血流缓慢或接近血流停止的闭塞血管，因此，能到达治疗靶点的药物浓度较小，仅适用于颅内外大血管栓塞或血栓形成。急性脑梗死的动脉内溶栓治疗目前已经普遍应用于临床。美国卒中学会推荐对发病6h内的大脑中动脉等大动脉闭塞引起的严重卒中患者，可进行动脉溶栓治疗。这一建议是建立在对急性脑梗死患者，包括基底动脉闭塞患者应用不同溶栓药物（尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂）进行的非对照的小型研究结果的基础上。溶栓药物主要有链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂，目前多用重组组织型纤溶酶原激活剂。有研究发现，动脉溶栓可提高基底动脉再通率，使病死率降低，从而改善患者预后。与静脉溶栓治疗相比较，动脉溶栓治疗明显提高了血栓局部药物浓度。对全身纤溶系统影响较小，能提高再通率及改善预后。国外以rt－PA为主，主要是发病后3h内溶栓治疗；超过3h，溶栓后再出血几率高［1］。但Argyro等［2］报道应用rt－PA发病6h内进行动脉溶栓治疗急性脑梗死，疗效也较好。国内以尿激酶为主，3h后也可进行溶栓治疗。有研究表明，只要严格控制溶栓时间、患者病情、rt－PA剂量等，rt－PA溶栓治疗早期脑梗死可取得很好效果，rt－PA溶栓治疗后仍有一部分患者病情改善不明显，而且治疗有效的患者也遗留神经功能损害，这可能与少数患者存在药物抵抗或阻塞动脉远端未通有关，也可能与溶栓开始前患者已有部分脑细胞发生不可逆坏死有关［3］。另有研究动脉溶栓后血管再通率高的病例远期神经功能转归相对较好，似乎提示血管再通意味着远期预后良好，但实际上溶栓后血管再通并不一定都与预后呈正比。这是因为血流恢复不代表功能恢复，反之，虽然溶栓后血管未能完全再通，但可能因溶栓后侧支循环形成而临床疗效良好［4］。

2 动静脉联合溶栓

动静脉联合溶栓是指在静脉溶栓的基础上同时进行全脑血管造影，如果造影中发现明确的血管闭塞，立即改为动脉溶栓，这样既可缩短发病到治疗的时间，又能提高血管再通率，对改善预后有益。静脉溶栓有其局限性，时间窗较短，血管再通率相对较低，治疗过程缺乏血管影像的依据。有研究表明，先静脉注入rt－PA，再DSA定位后局部动脉给予rt－PA，存活者中患者3个月后转归良好。大脑中动脉闭塞后对患者进行动静脉联合溶栓治疗与单独静脉溶栓治疗对照研究后发现，对患者行动静脉联合溶栓治疗能争取时间窗，也能为静脉溶栓失败的患者及时提供进一步的治疗。动静脉联合溶栓治疗优势在于及时静脉溶栓，缩短了给药时间，联合动脉溶栓又提高了血管再通率，促进临床预后的改善。通过溶栓前后的脑血管造影能够判断患者是否存在颅内、外血管的狭窄，有助于进一步实施支架成形术消除血管狭窄，预防再次血栓栓塞［5］。

3 超选择性动脉内接触性溶栓

超选择动脉溶栓治疗直接发现并作用于闭塞血管的血栓部位并通过直接给药、机械溶栓或血管成形术等方式再通血管，可使闭塞的血管快速再通，恢复脑组织的血流，明显改善预后。超选择性动脉溶栓通过介入设备在直视血管下进行，定位准确，并可用微导管接触性溶栓。用微导丝反复通过血栓处，使血栓松动，后将微导管前端置于血栓部位，减少溶栓药物用量，减少溶栓时间或溶栓后再出血。该方法具有以下优点：直接将溶栓药物注射在栓子部位，用药量相对较小、局部药物作用浓度高、溶栓效果好、出血风险减少、可有效提高闭塞血管再通率、对纤溶系统影响相对小，同时可明确颅内血管情况，指导下一步治疗。

超选择性动脉溶栓具有疗效好、见效快和并发症少等优点［6］。研究中血栓内接触性溶栓疗效明显高于静脉溶栓［7］。研究发现，对于合并大动脉闭塞的急性脑梗死患者，动脉溶栓组与静脉溶栓组的血管再通率相当，但动脉溶栓组的血管部分再通率高于静脉溶栓组，对于合并大血管狭窄或闭塞的患者，动脉溶栓可能比静脉溶栓获益更大［8］。经微导丝引导将微导管直接插至血栓部位的超选择性动脉内溶栓已成为一种趋势。

4 溶栓＋支架置入术

动脉溶栓治疗后，仍有部分患者存在明显的血管狭窄，导致继发性血栓形成或血管再闭塞。针对溶栓治疗后血管狭窄的病例，辅助血管内支架置入术，理论上能提高血管完全再通率，改善患者的临床转归。血管内支架术所用支架可分为球囊扩张式支架和自膨式支架。周瑜等［9］研究表明，动脉溶栓后遗留明显血管狭窄的患者，支架置入术治疗后血管完全再通率提高，表明联合支架置入可显著提高急性脑梗死患者的血管再通率。支架置入治疗的并发症是过度灌注综合征及血管再狭窄，再狭窄发生率较高，使用自膨式支架能明显提高技术成功率和血管再通率，但再狭窄发生率高于球囊扩张式支架。溶栓辅助支架置入术治疗安全有效，可作为急性脑梗死溶栓治疗的一种补充手段。在常规溶栓适应证的基础上，在进行颅内支架置入术前，必须排除血管壁易损的任何可能因素，豆纹动脉缺血耐受性差，易出血，一旦血栓累及豆纹动脉，则应放弃支架置入术。动静脉联合溶栓结合动脉成形术及支架置入术，可在最短时间内使血管再通，且再通率高，可明显提高患者的早期和远期神经功能，降低病死率，减少致残率，而且脑出血的发生率很小，是治疗急性脑梗死患者的安全有效方法［10］。

动脉溶栓治疗后血管再发生闭塞的机制目前仍不明确，可能与血管内膜产生一定损伤，血栓被溶解后的血管内膜仍凹凸不平、血管内膜表面电荷的改变、胶原纤维的暴露等有关，另外，血栓溶解后破裂的动脉粥样硬化斑块及残存的血栓可引起血小板再聚集和纤维蛋白的再沉积。溶栓剂停用后可出现纤溶后高凝状态都可能导致血管再闭塞［11－12］。动脉溶栓治疗后的血管再闭塞可能与凝血酶抗凝血酶Ⅲ复合物增高有关［13］。

5 机械取栓术

为进一步提高动脉溶栓的成功率，开始采用机械碎栓及取栓方法，如微导丝、微导管碎栓、球囊支架成形及应用取栓装置等辅助措施提高闭塞血管的再通率。（1）机械碎栓方法直截了当，直接开通血管，使缺血的闭塞远端更快拥有血液供应，从而挽救更多的缺血半暗带细胞，挽救濒死的脑组织。（2）使局部动脉内药物浓度高、用药量大大减少，而提高再通率，缩短了溶栓时间。（3）与单纯动脉溶栓相比，机械碎栓使栓子与药物有更大的接触面积。研究［14］证明，采用超选择性动脉溶栓梗死侧血管内药物浓度为静脉给药的9倍，且其再通率及预后优于静脉溶栓。机械碎栓联合尿激酶动脉溶栓风险小于单纯尿激酶动脉溶栓。超早期应用动脉内机械碎栓联合动脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效优于单纯动脉溶栓［15］。单纯机械取栓术治疗急性脑梗死与动脉溶栓复合其他方法比较，安全性接近；但由于单纯机械取栓术的血管再通率高，短期效果可能略好于动脉溶栓联合机械方法，但需要扩大样本量进一步证实［16］。随着近年来 MRI技术的进步，对脑梗死患者进行灌注加权成像（PWI）和弥散加权成像（DWI）能够帮助临床有效发现和评估缺血半暗带的大小。如果发病已经超过6h，但MRI检查显示缺血半暗带的存在，临床上可以进行溶栓治疗［17］。研究发现，对于起病已超过6h但仍然存在临床－弥散加权不匹配的患者进行动脉溶栓效果依然显著，疗效确切。影像学指导下的急性大脑中动脉闭塞溶栓治疗有望将治疗时间窗显著延长［18］。

颅内出血和急性脑水肿是溶栓后的主要并发症，严重时发生脑疝死亡。研究认为，早期、足量、长效与短效脱水剂联用，一旦发现意识障碍加重或头部CT发现脑中线结构移位，应及时调整脱水剂的应用，必要时开窗减压［19］。脑梗死溶栓治疗后出血性转换的机制：（1）缺血后血管壁的损伤；（2）缺血后继发性纤溶及凝血障碍；（3）缺血后血脑屏障的通透性增加，致再灌注后出血。溶栓治疗后脑出血与患者的年龄、治疗的时间窗、溶栓药物的类型及剂量、合并用药、既往病史、凝血机制障碍等因素密切有关［20］。

综上所述，尽管存在着脑内出血、再灌注损伤、血管再闭塞等并发症，动脉溶栓治疗是急性脑梗死最有效的治疗方法，得到国内外学者的肯定，是挽救缺血半暗带最有效方法之一，但必须严格掌握动脉溶栓的适应证、用药剂量、治疗时机、合并用药等情况，选择合适的溶栓方法。新的影像学技术可能成为确定溶栓时间窗、病例筛选的主要方法，采用动静脉联合溶栓、超选择性动脉内接触性溶栓、动脉溶栓＋支架置入及机械取栓术等个体化方法可能获得更理想的溶栓效果，但仍需多中心随机对照研究的证据。随着药物、材料、介入技术等研究的不断深入发展，动脉溶栓治疗应会更加有效和规范。

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