创伤性脊髓损伤与高压氧治疗

吕 艳，孙雪莲，麦乃铿，潘树义

脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)是指由于各种原因(如创伤、感染)造成脊髓神经受损，导致瘫痪等症状的严重致残性疾病。随着交通运输、工程建筑、运动娱乐等行业的快速发展，创伤性脊髓损伤(traumatic spinal cord injury，TSCI)发病率有不断升高的趋势。据统计，全球SCI人数已超过300万，我国SCI人数已突破百万[1]。2006年，我国《国家中长期科技和技术发展规划纲要(2006—2020年)》将SCI研究列为重点支持项目。本文仅就高压氧(hyperbaric oxygen，HBO)治疗TSCI作一综述。

1 TSCI的流行病学

据流行病学统计，1950—2012年全球TSCI的发病率为8.0～246.0/100万，患病率为236.0～1 298.0/100万，并存在地区差异[2]。美国阿拉斯加TSCI发病率为83/100万，加拿大TSCI发病率为2.3/100万;美国TSCI患病率为1 800/100万，印度TSCI患病率为236/100万[3]。2004—2008年中国天津的发病率为23.7/100万[4]。TSCI的致伤因素也存在一定的差异，从全球范围看，首要原因是交通事故，其次为高处坠落、暴力袭击、运动娱乐伤等[5-6]。也有部分学者认为，首要原因是高处坠落，其次为交通事故、重物砸伤、运动损伤等[7-8]。

2 TSCI的病理机制

实验室和临床研究均提示，TSCI的病理机制包括原发性损伤和继发性损伤2个方面。

2.1 原发性损伤 原发性损伤主要指因为撞击力或机械力直接造成的组织变形或撕裂。撞击直接破坏大量神经元轴索，受损轴索从损伤部位向头尾两侧降解，这个过程称为“Wallerian变性”。随后，神经元本身肿胀、核偏移，尼氏体从聚集体转变成分散的颗粒。

2.2 继发性损伤 继发性损伤主要指外力所造成的脊髓水肿、椎管内小血管出血形成血肿、压缩性骨折以及破碎的椎间盘组织等形成脊髓压迫所造成的脊髓进一步损害。

相比较于原发性损伤而言，继发性损伤具有更大的破坏力，而且持续时间更长，可达数月。继发性损伤的机制复杂，尚不完全清楚。目前得到大多数学者认可的主要有:①脊髓挫伤造成“血-脊髓屏障”破坏，继而中性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞进入中枢神经系统。中性粒细胞可在4 h内进入损伤部位，产生氧化酶和蛋白水解酶，这些物质对组织修复有利但同时也对周围组织造成损伤[9]。②炎性损伤。小胶质细胞在继发性损伤中扮演着重要的双重角色[10]，且有研究提示小胶质细胞扮演何种角色很可能与其活化状态有关[11]。小胶质细胞在损伤后很快被激活进入到受损部位，并与进入中枢神经系统的巨噬细胞一起发挥作用。M1型(由γ-干扰素极化)的巨噬细胞释放白介素(interleukin，IL)-1β、肿瘤坏死因子-α和大量一氧化氮，造成神经元死亡和轴突脱髓鞘;此外，M1型细胞还大量表达硫酸软骨素蛋白聚糖，直接抑制轴突的再生。M2型(由IL-4、IL-3极化)的巨噬细胞高度表达IL-10和转化生长因子，发挥抗炎作用。③细胞凋亡和空洞形成。凋亡一般由受损细胞释放过量兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)及一些促凋亡因子诱导，导致少突胶质细胞和神经元进一步丢失，形成空洞[12-13]。④胶质瘢痕的形成。继发的炎性损伤使得损伤部位周围的星形胶质细胞活化且大量增殖，形成胶质瘢痕。一方面对中枢神经受损轴突的再生产生直接的物理阻隔，另一方面也释放多种硫酸软骨素蛋白聚糖抑制轴突再生;同时，损伤部位的髓鞘碎片分泌多种髓鞘相关抑制分子，包括Nogo跨膜蛋白、髓鞘相关蛋白、少突胶质细胞髓鞘磷脂糖蛋白等，通过信号转导抑制轴突再生[14]。

3 TSCI的治疗现状

在不同的国家和地区，TSCI的预防和救治水平存在巨大差距。在发达国家如美国、加拿大，有完备的创伤预防中心、专业的创伤急救组织、发达的创伤救治中心、训练有素的救治人员和统一的医疗指挥系统，对于TSCI严重神经系统创伤的救治水平较高。而在大多数发展中国家，尚处于较低的救治水平。

3.1 现场救护 现场救护需注意遵循“CAB”抢救原则，即C(circulation)建立人工循环、A(air way)保持呼吸道通畅、B(breathing)进行人工呼吸，除外危及生命的损伤以及伤处固定、硬板搬运、“轴位”搬动等。

3.2 急诊救治 TSCI患者送至急诊，即开始急诊的救治，包括:再次评估“CAB”及血压;评估意识、瞳孔大小及反射、Glasgow评分;评估全身状态，除外危及生命的损伤;查脊柱、脊髓情况;支具制动保护加影像学检查。

3.3 药物 药物主要有糖皮质激素、单唾液酸四已糖神经节苷酯、东莨菪碱、神经营养药、脱水药物等。甲泼尼龙是当前治疗急性SCI临床最常用的药物，目前美国推荐的方法是:伤后8 h内，甲泼尼龙首剂冲击量为30 mg/kg于15 min内静脉滴注，间隔45 min，然后以5.4 mg/(kg·h)持续静脉滴注23 h;大于8 h，不建议用甲泼尼龙[15]。

早期专科治疗包括药物和手术2个方面，其他有早期HBO治疗和早期功能锻炼等。

3.4 手术 手术的治疗主要是评估手术的必要性和风险，选择合适的手术时机和手术方式以恢复脊柱序列、解除压迫、稳定脊柱。

3.5 早期HBO治疗 TSCI作为创伤的一部分，在急性期予以HBO治疗由来已久，但尚未形成相应的治疗规范或者指南。

3.6 功能锻炼和并发症的防治 包括呼吸功能、肢体功能、大小便功能的锻炼。并发症是SCI患者死亡的主要原因，防治包括肺部感染、泌尿系感染及褥疮等。

3.7 后期脊髓修复和功能恢复 近年来，为改善TSCI患者的生活质量，世界各国的医学工作者们在脊髓修复及功能恢复方面进行了大量的探索性工作，主要有细胞移植、基因治疗、组织工程和功能重建等研究[16-19]。

4 TSCI的高压氧治疗

TSCI予以HBO治疗由来已久。1977年 Yeo等[20]报道应用HBO治疗实验性TSCI，收到一定治疗效果。临床研究方面，1977年Holbach等[21]首先报道HBO治疗TSCI患者并取得良好疗效，可改善患者TSCI术后的功能障碍。有学者[22-23]认为，HBO对于缓解缺氧、保护损伤周围组织、促进受损组织有着其他治疗手段不可替代的作用，HBO可迅速改善低氧，减轻SCI区线粒体功能障碍，缩小出血面积，减轻水肿。

4.1 HBO治疗的疗效 关于HBO治疗TSCI的临床研究，印卫锋等[24]将84例胸腰椎骨折后内固定患者，分为HBO组41例和常规组43例，术后2组均按常规治疗，HBO组同时配合HBO治疗;发现配合HBO治疗能有效促进脊髓功能的恢复，降低致残率，明显提高疗效。张香菊等[25]报道，58例接受治疗时间不同分为早期治疗组(3 d以内)9例、中期治疗组(3周以内)24例、晚期治疗组(3周以上)25例，在患者治疗前和治疗后3～13个月(平均5个月)分别对患者神经功能进行统计学分析，观察HBO对患者神经功能恢复的治疗效果，结果3组感觉系统均有不同程度的恢复。早期治疗组恢复明显，尤以运动功能按美国脊髓损伤协会评分标准评价改善显著(运动评分18.9分比11.2、6.8分)。中期治疗组感觉功能恢复较晚期治疗组显著，痛觉和触觉分别提高到12.7分和9.2分;但运动功能恢复不明显，部分患者有所改善。因此，HBO对TSCI后神经功能的恢复有促进作用，且疗效与伤后接受治疗的时间有明显的相关性。需要强调指出的是不仅仅针对HBO，TSCI的临床研究目前也存在一些问题，比如数据的可靠性和研究的科学性有待提高，以及缺乏大宗、随机、双盲的前瞻性对照临床试验研究。对此，2006年国际脊髓损伤瘫痪治疗组织参照循证医学原则，制定了TSCI的临床研究指南[26]，建议在今后的HBO治疗TSCI的研究中，应遵循TSCI的临床研究指南。

4.2 HBO治疗的时机 对于HBO治疗的时机，绝大多数学者都强调了HBO在TSCI急救中的重要意义。超早期HBO治疗可抑制脊髓完全横断大鼠的脊髓水肿、促进下肢运动功能的恢复[27]。童敏等[28]指出超早期(＜3 h)高压氧治疗能促进脊髓完全横断损伤大鼠后肢运动功能的部分恢复，降低血钙、磷含量，对脊髓完全横断损伤大鼠具有保护和治疗作用;可影响脊髓完全横断损伤大鼠骨转换的改变，对骨形成有促进作用，对骨吸收有抑制作用。在临床上，大多数学者[22-23]强烈建议HBO治疗时间应在伤后数小时内，最好在伤后6～12 h开始高压氧治疗;第1个24 h内行多次治疗，最少2次，可以3次或更多。但限于目前TSCI的全社会整体救治水平较低和HBO科室的软硬件条件不足，对大多数TSCI尤其是伤情严重、合并多发伤、呼吸循环不稳定等的患者，实际上很难达到伤后数小时内即开始HBO治疗。因此，建议在早期急救时，应积极转运至有HBO的地区或医院;在有条件的地区应尽早开始HBO治疗;作为一种安全并可能有效的治疗方法，应在TSCI的各个时期尽量安排HBO治疗。

4.3 HBO治疗的机制 随着TSCI机制研究的深入和HBO医学的发展，HBO治疗TSCI的基础实验研究揭示了更多可能的作用机制。

4.3.1 HBO抑制细胞凋亡 多数学者[29-32]认为，HBO可抑制TSCI后的细胞凋亡，减少凋亡面积和凋亡细胞的数量，其机制可能是促进胶质细胞分泌神经营养因子、血管内皮生长因子和IL-10。Fas为细胞膜表面Ⅰ型跨膜糖蛋白，是肿瘤坏死因子家族中的凋亡受体，可在极短的时间内激活周期蛋白激酶Caspase诱发细胞凋亡;其中，Caspase-3被认为是最关键的蛋白酶，其表达与Fas相关，是多种凋亡途径的共同下游效应部分，是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路。刘芳等[31]发现，HBO可能通过下调Fas/Fasl，继而减少Caspase-3表达，最终抑制细胞凋亡。

4.3.2 HBO对炎性损伤的影响 李彬彬等[33]发现HBO能够减少前炎性细胞因子的释放，增加抗炎性细胞因子的表达，从而减少脊髓组织的继发损伤，保护受损的神经细胞，达到促进恢复的作用。方以群等[34]认为，HBO通过抑制谷氨酸、内源性阿片肽的释放治疗急性TSCI，治疗效果以0.25 mPa HBO最佳;HBO结合激素治疗可进一步减轻脊髓的损伤，促进损伤的恢复。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一组含Zn2+的蛋白酶，其中MMP-2和MMP-9是维持血脑屏障、血脊髓屏障完整性的重要成分，在炎性损伤中起着一定的作用。杨晶等[35]发现，HBO通过下调血液IL-6和MMP-2、MMP-9水平，上调血液血管内皮生长因子水平，减轻TSCI后炎性反应，减轻脊髓水肿。

4.3.3 HBO促进脊髓再生和修复 生长相关蛋白(growth associatedprotein，GAP)-43是神经组织特异性磷酸蛋白，广泛分布于神经元、再生的雪旺细胞和神经胶质细胞，被认为是神经元生长发育轴突再生和可塑性的分子标志物[36]。GAP-43可促进神经元的生长发育、再生及突触的重构。神经损伤与再生时，轴突内 GAP-43的含量可增加20～100倍[37]。王钢等[38]指出，HBO可增强损伤脊髓组织GAP-43 mRNA表达水平，促进损伤脊髓神经元再生和修复，对TSCI起保护作用。

4.3.4 HBO预处理 近年来，HBO预处理对TSCI的保护作用受到越来越多的重视。有学者[39-41]认为，HBO预处理可减少继发性TSCI细胞凋亡，并诱导轴突再生，对TSCI有保护作用。李洪鹏等[42]发现，HBO预处理能对TSCI后前角运动神经元起保护作用。在哺乳动物的中枢神经系统内，巢蛋白被认为是中枢神经系统发育过程中神经干细胞或神经前体细胞的标志之一。胶质纤维酸性蛋白是脑胶质纤维的主要单位，是星形胶质细胞的一种标志蛋白。卢培刚等[43]发现，HBO预处理可诱导巢蛋白高表达和星形胶质细胞增生，对TSCI起到保护作用。

4.3.5 HBO对干细胞移植的影响 神经干细胞(neural stem cells，NSCs)移植是目前TSCI治疗的一个研究方向[44]，但NSCs移植后向成熟神经元方向分化率低，其原因可能与损伤脊髓局部微环境破坏有关。而HBO可改善损伤脊髓的局部微环境[45-46]。陈星星等[47]发现术后28 d，HBO加NSCs移植组的神经干细胞存活数量显著多于单纯NSCs组(对照组)，2组大鼠的SCI处及其相邻的组织均可观察到较多移植的NSCs分化为胶质纤维酸性蛋白阳性染色细胞，且神经元特异性烯醇化酶阳性染色细胞百分率显著高于对照组。

TSCI危害严重，如何预防损伤的发生、阻止损伤的进一步加重、修复损伤的脊髓、重建脊髓的功能，以及提高患者的生活质量，是今后实验和临床研究的重点、难点。在现有条件下，如何在TSCI急性期积极给予HBO治疗，在TSCI亚急性期、恢复期是否行HBO治疗，不同TSCI患者的HBO治疗方案应该怎样制定，以及HBO治疗TSCI的确切疗效与机制、HBO对细胞移植和基因治疗的影响等，均有待进一步的研究。

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