心肾综合征病理生理机制研究进展

范智文，傅 强，靳 文，曹龙兴，李志梁

心肾综合征病理生理机制研究进展

范智文，傅 强，靳 文，曹龙兴，李志梁

心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）是指患者同时存在心功能不全和肾损害，且两者之间存在复杂相互作用的临床综合征。随着心、肾功能疾病发生率的与日俱增，CRS的发生呈逐年增加趋势，是临床亟待解决的重要课题。深入探讨CRS病理生理机制对防治CRS具有重要的基础理论和临床指导价值。目前认为心肾相互作用是CRS发生的关键，神经内分泌系统包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及氧化应激、炎症反应、血流动力学紊乱等病理生理机制广泛参与其中。近来尿毒症毒素在CRS中的作用日益受到重视。本文对上述CRS研究进展进行综述，为深入探讨CRS机制和防治提供帮助。

心肾综合征；心力衰竭；肾衰竭；机制

心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）是以肾脏和心脏中的某一器官功能损害继而促进另一器官逐步损害，最终导致2个器官衰竭为特征的一种病理状态。它增加了卫生系统和生活质量的成本负担［1-2］，已成为了一个重要的公共卫生问题。随着人口寿命的延长，心和（或）肾功能不全患者存活逐年增加而使CRS发生率上升，心力衰竭并发肾衰竭导致患者预后不良，而肾衰竭或需血液透析者出现心力衰竭时死亡危险也增加。尽管可能相关危险因素已经基本明确，治疗方法不断发展提高，但心力衰竭相关死亡的数量仍在稳步上升。

慢性肾脏疾病和慢性心力衰竭之间存在一个双向相关的关系已被证实［3］。在心血管疾病中，慢性心力衰竭发病率非常高，而且其高发病率、高病死率和反复住院率还在不断的增长。在这类患者中，肾功能不全并存也是一个非常重要的独立危险因素和死亡预测指标［4］。在肾脏疾病患者中，心血管病是导致死亡的最常见原因，占死亡总数的40%～50%。在过去的20年，美国慢性肾脏疾病发病率有不断增长的趋势，这引起了全球的担心［5］。冠心病、慢性心力衰竭是慢性肾脏疾病患者合并的主要心脏疾病［6］，合并有心血管和肾脏疾病的患者比患有其中任何单一疾病的患者的死亡风险要高得多［7］。

本综述将概述目前有关心肾综合征的病理生理机制研究进展及新的研究热点。

1 心肾综合征的病理生理机制

最近，Ronco等［7］提出了一个非常好的对心肾综合征的系统分类方法，该方法把原始的器官功能损害（不管是心脏还是肾脏）和以疾病状态持续时间区分急性或慢性都纳入了考虑。像脓毒血症这样的全身性功能紊乱已被归类为心肾综合征的亚型。根据各自包含的病理生理机制和相关因素，这个分类系统由5个亚型组成。在心脏合并肾脏疾病的患者中，大量的机制已经被证实，但是仍有许多机制尤其是在组织、细胞和分子水平上的机制还不是很清楚。下面讨论与心肾综合征有关的共同的不良机制。

1.1 神经激素系统的激活 不论哪个器官是原始损害，也不论疾病是急性还是慢性，神经激素激活和血流动力学紊乱在心肾综合征所有机制中都发挥着至关重要的作用。神经激素系统的监控程序是一个复杂和成熟的系统，包括基因和蛋白表达、炎症和纤维化等组织反应细胞代谢的控制。在心肾综合征的早期，由于有效循环动脉充血和血流动力学紊乱，容量负荷过重是主要表现。为了维持水钠平衡，神经激素系统包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、精氨酸抗利尿激素系统和内皮缩血管肽系统被激活，通过水钠重吸收又导致进一步的水钠潴留，这就抵消了利钠素系统的促水钠排泄作用［8］，最终形成了恶性循环。神经激素系统能被像糖尿病、高血压和代谢综合征等心血管疾病和慢性肾脏疾病共同的并存疾病激活，和其他促进器官损害的因素如氧化应激发挥类似的作用，使慢性肾脏疾病患者的敏感靶器官对损害因素更敏感。

1.2 内皮功能障碍 包括各种重要的血管病理状态的血管舒张功能障碍，已经在高血压、冠心病、慢性心力衰竭、糖尿病和慢性肾衰竭等疾病中得到了证实［9］。内皮功能紊乱在动脉粥样硬化和蛋白尿发病机制中发挥重要作用，尤其是微蛋白尿出现提示毛细血管的内皮功能紊乱，也间接反映内皮系统的功能紊乱［10］。内皮释放血管收缩调控因子，如一氧化氮、内皮素-1、血管紧张素Ⅱ、炎症因子和凝血因子（如纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制剂-1）。因为肾脏是一个富含血管的器官，所以内皮系统紊乱不仅损害心血管系统，而且损害肾脏。

1.3 白蛋白尿／蛋白尿 白蛋白尿／蛋白尿是最强的非传统心血管危险因素之一。尿蛋白的排泄率是心血管疾病和病死率的预测因素［11］。微蛋白尿与心血管疾病和其他同类疾病像颈动脉内中膜增厚、左心室肥厚有着很强的相关性［11］。蛋白尿的增加与心力衰竭的高风险有关。白蛋白在毛细血管中的通透性增加引起蛋白尿［12］。大家公认蛋白尿是肾实质疾病和慢性肾病进展的预测因子［11］。肾小管增加对毛细血管过量滤过蛋白的重吸收从而导致肾小管炎症，继而引起肾小管萎缩，间质纤维化，肾功能丧失［12］。肾功能逐步退化增加心血管病风险。

1.4 炎症 炎症系统激活是心力衰竭和慢性肾病共同的重要机制［13］。心肌损伤导致巨噬细胞的迁移，单核细胞和嗜中性粒细胞进入心肌引起炎症因子的产生。这些神经激素激活和细胞内信号的启动使炎症反应局限化［13］。炎症递质白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α在心肌梗死后早期精细调节心肌存活或凋亡以及触发其他细胞炎症反应等过程中起着复杂的作用［14］。心力衰竭患者的IL-1家族、IL-6家族和TNF的激活已被证实与左心室结构重塑、心肌细胞凋亡、左室功能不全、肺水肿、厌食症和恶病质密切相关［15］。肾脏可能被这些血液循环中升高的促炎症因子和肾脏固有的促细胞生长因子所影响。

业已证实，在中度肾功能损害的肾脏疾病患者中，持续慢性炎症在患病早期就已经开始了［16］。血清C反应蛋白（C reactive protein，CRP）水平升高与残余的肾功能和心脏的结构重塑均独立相关［17］，这一现象最近引起了大家的关注。在慢性肾脏疾病人群中，血清CRP水平的升高是预测肾功能不全合并心功能不全的全因病死率和心血管疾病病死率的独立指标［18］。此外，在慢性肾脏疾病晚期，CRP和炎症都像其他致病因素如氧化应激一样，参与了促进粥样硬化的发病机制［19］。在肾脏缺血再灌注损伤后的患者中，TNF-α、IL-1β和细胞间黏附分子-1 mRNA在心肌中的水平被发现升高［20］。

在心力衰竭合并慢性肾病患者中，血流动力学应力、容量超负荷、缺血性事件和透析过程等促进了炎症因子的产生［21-22］，这说明炎症是心脏和肾脏之间复杂作用的关键。此外，在炎症过程中，细胞外基质的产生和降解是动态变化的，增加的细胞外基质沉积和最终的纤维化共同导致心脏重塑和慢性肾脏疾病恶化。

1.5 氧化应激 炎症与氧化应激、内皮功能紊乱和胰岛素抵抗相关。由于抗氧化剂和活性氧族（reactive oxygen species，ROS）的失衡导致氧化应激，刺激炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）产生，从而调节细胞的存活和凋亡［22］。慢性肾脏疾病患者被证实氧化应激增高，这可能促进心肾综合征的病理生理进程［23-24］。

1.6 细胞内信号通路 炎症因子被证实在心肌重塑过程中调节有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）p38和p42／44以及核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路的活化［25-26］。血管紧张素Ⅱ对活性氧族的活化在心肌肥厚的ROS依赖性信号转导通路中起到了关键的作用。凋亡信号调节激酶-1（apoptosis signal-regulating kinase-1，ASK-1）是一个氧化应激敏感蛋白激酶，它在心肌梗死后左室功能紊乱和病理重构过程中发挥着重要的作用［27］。ASK-1参与G-蛋白偶联受体激动剂诱导NF-κB活化从而产生心肌肥厚［28］。ROS／ASK-1通路还参与了细胞坏死和凋亡，提示ASK-1可能是减少心肌梗死后左室重构的一个治疗靶点。1.7 其他因素 像高血压、贫血和尿毒症等一些慢性疾病可能促进心肾综合征的发生。高血压常常会导致各种肾脏疾病，它还会促进肾衰竭的进程［29］。高血压引起心脏后负荷加重，继而心肌细胞增生肥大、胶原沉积、纤维化，导致左室肥厚，最终发生心脏舒张功能障碍［30-31］。高血压也通过促进动脉粥样硬化增加了心肌梗死的风险，这就导致了进一步的心脏收缩功能障碍［32］。

贫血、慢性心力衰竭和慢性肾脏疾病相互作用，互为因果，相互损害，形成了恶性循环［33-34］。贫血是由于促红细胞生成素缺乏导致，常常与慢性肾脏疾病有关［35］。贫血可能引起氧化应激的增加［33，36］，还可以引起心脏供氧不足，可能通过提高心率和增加每搏输出量来代偿，这可能激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而导致肾血管收缩和液体潴留［33，37］。促红细胞生成素被证实有抗凋亡、抗氧化和抗炎症等作用，从而能够改善肾脏和心脏功能［30］。

2 心肾综合征研究的新热点

单用传统的心血管危险因素不足以解释为什么慢性肾脏病人群中心血管疾病的发生如此普遍［38］。非传统因素如尿毒症已被证实与心血管的病理学和病死率有关。这解释了非缺血性心肌坏死与尿毒症心肌病相关，以及慢性肾脏疾病与血管病理学相关，如冠状动脉钙化和僵硬。

尿毒素的积聚是肾脏排泄功能紊乱的标志。小分子量可溶性复合物像尿素和磷化物能被透析去除，同时许多蛋白复合物例如3-羧酸-4甲基-5丙基-2呋喃酸、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、对甲苯酚（p-cresol，PC）、对甲苯酚硫酸盐（p-cresyl sulfate，PCS）和同型半胱氨酸等不能被透析去除［39-40］。在这些蛋白复合物中，像尿素、IS、PCS对心血管系统的不良影响被广泛的研究。IS与内皮功能紊乱、血管平滑肌增生以及男性动脉粥样硬化的风险有关［41-44］。PC（PCS的母体复合物）对内皮细胞的毒性作用已经在体外实验中被有力证实［41，45-46］。循环中的PC水平与心血管事件密切相关［47］。已有报道，游离PCS水平是心血管病全因病死率的预测因素［48］，它主要通过提高血管对血清蛋白的通透性来造成血管损害和导致内皮功能紊乱［49］。

除了IS和PCS，还有其他尿毒素蛋白复合物被报道与心血管病的发生有关。终末期肾病患者同型半胱氨酸水平的升高与心血管事件和病死率相关［50］。动脉粥样硬化的致病原因如氧化应激、血管炎症因子和血栓递质的高表达、MAPK介导的血管平滑肌细胞增生，可能会导致慢性肾脏病患者的血管钙化和动脉粥样硬化斑块钙化形成［51-52］。血管瘤的形成主要是由于过度缺乏叶酸、维生素B6和维生素B12。

值得注意的是，绝大多数对心血管相关蛋白复合物尿毒素的研究主要集中在血管病理学上，但是直到现在关于它们对心肌的直接作用的研究仍然很少。苯酚被证实能抑制从小猪身上分离出的心肌的收缩力［53］。研究发现，IS、甲酚和甲酚结合物对培育大鼠的成纤维细胞和心肌细胞的促纤维化和促肥大有作用［54］。IS的促纤维化和促肥大作用有很强的剂量依赖性，相对于对PCS、PC、间甲苯酚和间甲苯酚硫酸盐作用稍弱［55］。

3 结论

总之，由于心脏和肾脏2个器官之间复杂的相互影响，把它们作为2个独立器官的观念已经逐步转变成了作为一个心肾集成系统的观念。尽管对心肾综合征的认识不断提高，但它内在的病理生理机制还不是很清楚。因此，不管是其中的1个器官或2个器官同时功能障碍时，探索心脏和肾脏之间的病理生理的相互影响具有重要的临床意义；更重要的是，临床研究观察到的许多现象需要更多的针对机制的研究来进行解释。如不能被透析的尿毒症毒素直到今天都很少被人研究，更深入的研究将更全面地阐述心肾综合征的发病机制，为其有效防治提供基础。

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Research progress in pathophy siological mechanism in cardiorenal syndrome

FAN Zhiwen1，FU Qiang2，JINWen3，CAO Longxing2，LIZhiliang2
（1.Department of Cardiology，the No.421 Hospital of PLA，Guangzhou Guangdong 510000，China；2.Department of Cardiology，Zhujiang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou Guangdong 510282，China；3.Department of Cardiology，Guangdong No.2 Provincial People′s Hospital，Guangzhou Guangdong 510000，China）

Cardiorenal syndrome（CRS）is the clinical syndrome with heart failure and kidney damage，there is a complex interaction between them.As the incidence of heartand renal diseases are growing，the incidence of CRS is increasing，it is an importantand urgent topic in clinlic.To explore the pathophysiological mechanisms of CRS has an important theoretical basis and clinical guidance value for the prevention and treatment of CRS.Now that the cardiorenal interaction is the key of CRS，the pathophysiologicalmechanisms such as neuroendocrine system includeing the sympathetic and renin angiotensin aldosterone system，oxidative stress，inflammatory reaction and hemodynamics are involved.Recently the role of uremictoxins in CRS has been getting more and more attention.This article reviews the research progress of CRS，offers the help for exploring the pathophysiologicalmechanisms，the prevention and treatment of CRS.

Cardiorenal syndrome（CRS）；Heart failure；Kidney failure；Mechanism

R541.6＋1；R692.5

A

2095-3097（2014）04-0227-05

10.3969／j.issn.2095-3097.2014.04.010

2014-04-06 本文编辑：徐海琴）

广东省科技计划项目（2010B031500030）

510000广东广州，解放军第421医院心内科（范智文）；510282广东广州，南方医科大学珠江医院心内科（傅 强，曹龙兴，李志梁）；510000广东广州，广东省第二人民医院心内科（靳 文）

傅 强，E-mail：30726773＠qq.com