胰腺癌的治疗现状

田 碧

(郑州大学第五附属医院伽玛刀治疗中心，河南 郑州450052)

胰腺癌发病率占恶性肿瘤的1% ～2%，在我国居肿瘤死亡原因的第4 ～7 位，且近年发病率呈明显上升趋势。该病起病隐匿，进展快，转移早，治疗棘手，为预后最差的肿瘤，其2 a 生存率不超过10%，中位生存期只有6 个月左右。如何提高胰腺癌的治疗效果成为一大难点，目前其主要治疗方法为传统的手术、化疗、放疗及非传统的靶向、生物、免疫等。

1 手术治疗

手术治疗包括根治性手术和姑息性手术。根治性手术目前仍是胰腺癌最为有效的治疗方法，但可切除患者比例只占10%左右。而能否完整切除肿瘤是决定胰腺癌预后最重要的因素之一［1］。数十年来，胰头癌根治性手术的标准术式依然是胰头十二指肠切除术(Whipple 手术)，要求切除近端2/3 左右的胰腺、胰腺内胆总管、全部十二指肠、空肠起始部及远端胃，并要求进行胰腺周围相关淋巴结的清扫。对于胰头压迫形成黄疸患者，不宜在术前行ERCP 引流，因为其增加了手术并发症［2］。有学者尝试腹腔镜胰腺手术，并获得成功［3］。而对于胰体尾癌根治术则需要联合切除胰体尾和脾脏。此外，胰腺癌根治术要求达到R0切除标准。尤为强调的是，胰瘘和胆瘘等严重并发症是胰十二指肠切除术后早期死亡的主要原因，应设法减少发生。鉴于绝大部分患者发现时已不适合根治性手术，往往表现出腹胀、腹痛、梗阻性黄疸、消化道梗阻等不适症状，极大降低了患者的生活质量，于是以解除相关症状的姑息性手术便得到了广大临床医生的认可。对于以减黄为目的的胆道引流手术有学者认为最好的方法是支架植入［4］。此外，对于术前评估可切除但术中认为不可切除而又伴有黄疸者，宜行胆肠吻合而使胆汁内引流，这样不仅提高了生活质量，而且避免了外引流所致的胆汁丢失相关不良事件［5］。胰腺癌患者发生消化道梗阻的比例虽低于黄疸，但有学者报道高达25%的患者在就诊时已发生;而胰头癌行胆肠吻合的患者再发消化道梗阻的比例亦接近20%［6］。对于消化道梗阻的姑息性手术可行胃空肠吻合术或放置饲养管;此外，预防性的胃空肠吻合术对于难以切除的患者在行相关手术探查时亦经常应用［7］。

2 化疗

化疗在早期胰腺癌术后辅助治疗以及不可手术的胰腺癌治疗中都具有重要意义。Kalser 等［8］首先报道了5 -氟尿嘧啶(5-Fu)术后辅助化疗组较对照组具有生存优势，中位生存期分别为20 和11 个月，5 a 生存率分别为18% 和8%，差异有统计学意义。曹书华等［9］报道吉西他滨(GEM)在胰腺癌的同步放化疗中具有生存优势。Neoptolemos 等［10］则报道了在术后辅助化疗中联合应用5-Fu 和亚叶酸与单用GEM 的对比研究，结果示2 组间患者生存并无明显差别。然而在晚期胰腺癌中，有研究［11］证实GEM 的疗效要优于5-Fu，前者的中位生存期和1 a 生存率分别为5.6 个月和18%，而后者分别只有4.4 个月和2%，差异均有统计学意义。目前已将GEM 作为晚期胰腺癌的一线用药。关于联合化疗，Berlin 等［12］比较了GEM 联合5-Fu 持续静脉滴注和单用GEM 的疗效，322 例局部晚期患者随机入组，结果中位生存期2 组相近。GEM 联合铂类亦不能改善生存［13］。不过有研究［14］尝试了GEM 与卡培他滨联合治疗晚期胰腺癌，表明联合组较单用GEM 组可明显提高目标缓解率(分别为19.1%和12.4%)及无进展生存期(分别为5. 3 和3. 8 个月)，差异均有统计学意义;联合组尚有延长总生存期的趋势(中位生存期分别为7.1 和6.2 个月)。关于晚期胰腺癌二线化疗方案，Ky 等［15］应用顺铂联合5-Fu 并亚叶酸方案二线治疗以GEM 为一线方案治疗的晚期胰腺癌患者48 例，结果中位无进展生存期分别为5.4 和3.6 个月，中位生存期为12 个月，显示了较好的效果。

3 放疗

由于胰腺癌对射线抗拒，单纯放疗效果并不理想。联合化疗可增加其放射敏感性，并可在放疗的同时，加强全身治疗，以期取得较好疗效。对于局部晚期胰腺癌，放疗具有重要意义，治疗策略目前多采同步放化疗为基础的综合治疗。在2010年，Gillen 等［16］对111 篇文献分析后认为，对于胰腺癌早期可切除病例，术前辅助放化疗较术后辅助放化疗，并未提高手术切除率，亦未提高中位生存期，且可能会延误手术时机。不过对于不可切除病例，有部分患者可经放化疗后实现根治性切除，且其生存期与可直接切除者相当。不过仍需进一步设计好的Ⅲ期临床试验进行验证。Kim 等［17］对68 例局限胰腺癌患者进行了放化疗及手术的综合治疗，所有患者给予GEM 联合奥沙利铂的化疗共4 周期，在第1 周期内同步放疗30 Gy，并在化疗第2 周期后评估是否可以手术，其中43 例进行了手术，有36 例实现了R0切除，术后再行化疗2 周期，结果所有病例的中位生存期为18.2 个月，其中接受手术的中位生存期为27.1 个月，未接受手术的中位生存期只有10.9个月，而完成R0切除的14 例患者在平均随访31.4 个月后仍然处于无疾病生存状态。此研究结果令人鼓舞，提示我们对于不可手术的局部胰腺癌患者可在行同步放化疗后再进行手术评估，此时可切除的应积极手术，术后再辅以化疗，可明显改善预后，提高生存。关于术后放疗，Neoptolemos 等［18］报道了胰腺癌术后辅助放化疗与辅助化疗的比较，认为术后辅助放化疗并不需要，可能还会带来危害。术中放疗是在手术过程中给予病灶区域一次相当剂量的照射，由于在可视状态下，保证了靶区的精准性，从而在提高治疗肿瘤的同时，很好保护了周围的正常组织。对于胰腺癌，Ishikawa 等［19］报道了26 例不同分期的患者(Ⅱ～Ⅲ期16 例，Ⅳ期10 例)给予术中放疗25 ～30 Gy，并在术后外照射31 ～60 Gy，结果16 例Ⅱ～Ⅲ期患者的中位生存期11.5 个月，10 例Ⅳ期患者中位生存期6.5 个月。由此知术中放疗对于胰腺癌的治疗亦适用。不过据Cienfuegos 等［20］报道，术中放疗并未增加患者的远期生存率，但可降低疾病局部复发率，并且在术中放疗后可行放化疗等辅助治疗。Moertel 等［21］对局部晚期胰腺癌分别给予单纯放疗和放疗联合5-Fu，结论是放化疗比单纯放疗具有明显生存优势，中位生存期分别为10 和5.5 个月，1 a 生存率分别为40%和10%。有研究［22］则对比了GEM 单纯化疗与GEM 联合放疗(50.4 Gy)之间的差异，结果提示同步放化疗组与单纯化疗组的中位生存期分别为11.0 和9.2 个月，差异有统计学意义。由此确立了放化疗在局部晚期胰腺癌治疗中的地位。但Cohen 等［23］报道以5-Fu 为基础的同步放化疗较单纯放疗并无优势，无进展生存期分别为8.4和7.1 个月，中位生存期别为5.1 和5.0 个月，差异均无统计学意义，且同步放化疗组徒增毒副反应。还有学者认为放化疗较单纯化疗亦无明显优势，Chauffert等［24］以GEM 单药化疗对比同步放化疗(5-Fu 联合顺铂)，观察结果表明GEM 单药化疗组较放化疗组具有明显生存优势，中位生存期分别为13 和8.6 个月。综合目前证据，作者仍支持对局部晚期胰腺癌患者行包括GEM 的同步放化疗。常规放疗由于照射面积大、胰腺周围肠道等危及器官对射线敏感，往往造成严重的放射性反应，目前主张采取三维适形放疗、调强放疗以及立体定向放疗。这些方法可以使射线高剂量区分布的形状在三维空间上与肿瘤靶区的形状高度一致，尤其是调强放疗和立体定向放疗还可以使靶区剂量分布更均匀，从而一方面提高了对肿瘤的照射量，另一方面使周围正常组织减少或避免不必要的照射，进而提高了局部控制率，并大大降低了相关放射性损伤。国外有研究［25］对胰腺癌进行调强放疗的报道，提示其具有提高肿瘤靶区剂量并降低相关毒副反应的趋势。而国内研究［26］则对40 例不可切除胰腺癌患者给予立体定向放疗，结果其1、2 a 生存率分别92.5%和67.5%，而且毒副反应可控制，未发现消化道溃疡、出血和穿孔等严重并发症。因此对于不可切除或不愿手术，以及不愿或不能耐受化疗者，应当首选立体定向放疗。

4 靶向治疗

靶向治疗由于其抗肿瘤细胞的针对性、精准性，且毒副反应较低，近年来被广泛研究和应用。目前靶向治疗的研究几乎涵盖了各种肿瘤的治疗，比如肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、淋巴瘤、胰腺癌等。Moore 等［27］发现应用厄罗替尼联合GEM 治疗晚期胰腺癌能显著延长患者生存期。Park 等［28］以厄罗替尼联合GEM 治疗晚期胰腺癌，中位生存期达7.7 个月，亦显示了较好效果。此外有研究［29］尝试在厄罗替尼联合GEM 的基础上加入贝伐单抗形成三药联合方案治疗晚期胰腺癌，并与厄罗替尼联合GEM 进行了对比，结果示疾病无进展生存期分别为4.6 和3.6 个月，差异有统计学意义;中位生存期分别为7.1 和6.0 个月，但差异无统计学意义。Chee 等［30］尝试单药达沙替尼治疗晚期胰腺癌，中位生存期只有4.7 个月，效果并不理想。此外，目前有研究［31］证实了TLR7 在鼠类胰腺癌的细胞周期调控以及相关信号传导通路的激活中扮演重要角色，为相关靶向治疗进入临床提供了理论依据。

5 基因治疗

肿瘤的基因治疗是指通过相关途径(病毒载体、脂质体和裸DNA 等)将目的基因转移到患者体内并表达出有治疗作用的基因产物，这些基因产物直接针对导致肿瘤的异常基因而发挥相关作用，从而抑制肿瘤细胞生长和增殖，并促使肿瘤细胞主动性凋亡，进而达到治疗肿瘤的目的。从广义来讲，基因治疗应属于生物治疗的范畴。随着癌基因和抑癌基因研究的不断深入，相信基因治疗必将在肿瘤的治疗中发挥无可替代的作用。近年来相继有不少学者尝试了反义核苷酸和基因转移的方法治疗晚期胰腺癌，取得了一定效果，但其疗效尚需通过进一步临床试验验证。

6 生物免疫治疗

目前生物免疫治疗主要指应用各种免疫细胞及免疫因子进行抗肿瘤治疗，广义上不仅包括树突状细胞、自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞等免疫活性细胞，而且包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、转化生长因子以及集落刺激因子等免疫活性因子。此外还包括肿瘤疫苗。最近有研究［32］报道了1 例晚期胰腺癌患者应用细胞因子诱导的杀伤细胞进行生物治疗，其无进展生存期已经超过19 个月。

7 其他治疗

胰腺癌的治疗方法还有射频/微波消融治疗以及传统中医中药治疗，但其疗效需要更多循证医学证据支持。

8 结语

对于胰腺癌的治疗，应在准确评估和分期的基础上进行手术、放疗、化疗和靶向治疗等的综合治疗，以期达到最佳效果。对于可切除病例，应尽早进行根治性手术，即使存在黄疸，亦不宜在根治性切除术前行ERCP 引流。根治性切除术后可行辅助化疗，方案为含5-Fu 的联合化疗或GEM。对于不可切除的局部患者同步放化疗具有重要意义，并可在同步放化疗后评估是否达到可切除标准，可切除者应积极手术，并尽可能实现R0切除，术后再辅以化疗［33］。对于放疗方式应选择精确放疗方式。对于晚期胰腺癌，GEM、GEM联合厄罗替尼或GEM 联合卡培他滨应作为一线方案，一线方案失败者可选择顺铂联合5-Fu 并亚叶酸方案进行二线治疗。在以上治疗的基础上，注意生物、免疫、基因治疗等综合应用的探索研究。

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