二氯化碳酰致吸入性急性肺损伤的机制及治疗的研究进展

林择俊 申捷 何岱昆

(复旦大学附属金山医院重症监护室，上海 201508)

二氯化碳酰(COCl2)，又称碳酰氯，是一种毒性很强的刺激性气体，曾被用于化学恐怖袭击或战争。随着现代工业的发展，目前其已被应用于高分子材料、农药、医药、香料和染料等的制作领域。若在生产、储存、运输过程中出现二氯化碳酰泄漏，则可能危及生命。急性二氯化碳酰中毒主要引起呼吸系统和中枢神经系统中毒症状，如难治性肺水肿、昏迷等，可致多脏器功能衰竭，甚至病死。目前急性二氯化碳酰中毒的机制尚不清楚[1]，也无特效解毒药物[2]。本文就二氯化碳酰中毒机制及治疗的研究进展作一综述，以期为临床提供指导。

1 二氯化碳酰中毒的临床表现及诊断

1.1 临床表现 急性二氯化碳酰中毒可表现为感觉异常、黏膜及上呼吸道刺激症状及肺水肿表现[3]。(1)感觉异常：如头痛、恶心和焦虑等，但这些症状存在个体差异，与中毒的严重程度无直接相关性；(2)黏膜及上呼吸道刺激症状：眼、鼻及口咽部黏膜刺激，流泪，呼吸急促和喘息。这些表现通常发生于接触二氯化碳酰即刻，严重程度与环境中的气体浓度有关，但一般不危及生命；(3)肺水肿表现：患者呼吸困难、发绀、胸闷等。这些症状往往迟发，一般认为其严重程度与二氯化碳酰浓度及吸入量有关[1]，但尚存在争议[4]。

1.2 辅助检查 发病初期，患者白细胞、红细胞、血小板数升高，红细胞压积增大，这与中毒致循环障碍和血液浓缩有关。随着病情进展，患者可出血小板减少和(或)不同程度的贫血，X线胸片示早期肺部异常表现(异常率达100.00%)：轻度中毒患者肺纹理增强伴边缘模糊，为典型支气管炎和支气管周围炎表现；中度中毒患者表现为散在分布点状或小斑片状阴影，以两下肺为著，为急性支气管肺炎表现；重度中毒患者则表现为两肺弥漫性大片状阴影，为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的典型X线胸片表现[5]。此外，急性二氯化碳酰中毒患者也可继发心肌及肝脏损害[3]。

1.3 诊断 根据二氯化碳酰吸入史及临床表现和辅助检查结果，可对急性二氯化碳酰中毒作出诊断。其诊断依据主要包括：呼吸系统急性损害的症状与体征，胸部X线片特征。根据我国的GBZ29-2011职业性急性二氯化碳酰中毒的诊断标准，将急性二氯化碳酰中毒分级为轻度中毒(二氯化碳酰中毒早期出现急性气管炎)、中度中毒(表现为急性支气管肺炎或间质性肺水肿的症状和体征)、重度中毒(出现肺泡性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征或休克)[6]。

2 二氯化碳酰中毒致急性肺损伤的机制

二氯化碳酰中毒致急性肺损伤(acute lung injury, ALI)主要包括直接损伤与间接损伤。直接损伤即二氯化碳酰吸入后对呼吸道黏膜造成的直接损伤；间接损伤指二氯化碳酰吸入后，通过引起炎性因子瀑布式释放和氧化应激反应而导致的呼吸道损伤。但是关于二氯化碳酰中毒致急性肺损伤的具体机制，目前尚不清楚。

2.1 直接损伤

2.1.1 酰化作用 二氯化碳酰为酰卤类化合物，活性基团是羰基 ( O=C )，其化学性质非常活跃， 它可与肺组织蛋白中的氨基、巯基、羟基等功能基团发生酰化反应，抑制酶系活性，导致细胞内糖酵解和利用氧的能力下降，使细胞内的ATP和cAMP水平下降，影响细胞正常代谢及功能，从而造成肺上皮、间质和内皮细胞损伤，使肺气-血屏障受损，导致肺毛细血管通透性增高，引起肺水肿[1]。

2.1.2 酸烧伤理论 研究[7-9]认为，二氯化碳酰与氨基化合物发生反应后生成的盐酸可直接烧伤肺泡上皮细胞，经雾化吸入弱碱性缓冲液，能显著降低其病死率；随后发现，含二氯化碳酰的0.9%氯化钠液或肺泡灌洗液呈现强酸性(pH值为1～2)，证实了酸直接烧伤机制。

2.1.3 肺泡表面活性物质受损 实验[10]证实，二氯化碳酰中毒后，在肺损伤早期，二氯化碳酰可直接破坏肺上皮细胞，使肺泡表面活性物质减少，引起肺泡Ⅱ型细胞迟发性损伤和凋亡。

2.2 间接损伤

2.2.1 炎性反应 二氯化碳酰引起的急性肺损伤的相关炎性反应信号通路及炎性因子包括：丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路、核因子-κB(NF-κB)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1, HMGB1)和分泌型磷脂酶A2(secretory phospholipase A2,sPLA2)- 1ILA等。

MAPKs在炎性反应中的作用较为明显[11]。动物实验[12-13]发现，二氯化碳酰中毒后，肺脏湿/干比值增加，血氧指数降低，肺组织髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平增加，肺巨噬细胞的NF-κB核转位增强，MAPK磷酸化水平升高，肺水肿加重；分别给予p38、JNK、ERK1/2相应的抑制剂后，MAPK的下游分子，如诱导型一氧化氮合酶、HMGB1、环氧化酶2等的表达明显下降，肺水肿减轻。二氯化碳酰也可通过激活NF-κB介导肺部炎性反应及纤维化[14]。

2.2.2 呼吸爆发-氧化应激 呼吸爆发是指吞噬细胞在聚集、活化和吞噬过程中，其富有的NADPH氧化酶和NADH氧化酶促使大量活性氧(Reactive oxygen species，ROS)生成并释放，以杀灭微生物及异物，同时伴有氧自由基的产生。二氯化碳酰中毒促使肺组织细胞呼吸爆发，产生大量ROS，并启动NF-κB和MAPKs信号通路，促使炎性因子大量表达，进一步促进ROS的生成，导致以Nrf2为核心的抗氧化酶系统的紊乱，产生氧化应激，最后导致急性肺损伤[15-16]。

2.2.3 神经调节失调 Li等[17]发现，小鼠二氯化碳酰中毒后，出现呼吸抑制、心率减慢及体温降低，这是由于二氯化碳酰引起迷走神经的持续性兴奋，促使小血管收缩，导致缺氧及肺内血流重分布，血管内液体渗入肺组织，使血液浓缩，血黏度增加，加重了缺氧所致的血管收缩，形成恶性循环，从而促进肺水肿的发生及发展。

3 二氯化碳酰中毒致急性肺损伤的治疗

目前，二氯化碳酰中毒仍无特效疗法，临床上主要采取对症支持治疗，根据我国GBZ29-2011职业性急性二氯化碳酰中毒的治疗原则，相应治疗措施主要包括：(1)迅速脱离污染源；(2)保持安静，平卧休息，注意保暖；(3)早期给予合理的氧疗，必要时可开放气道，应用呼吸机辅助呼吸；(4)雾化吸入，解痉平喘、止咳化痰药；(5)早期、足量、短程应用糖皮质激素(glucocorticoid，GC)。但是，该指南中并未明确指出具体的氧疗流程、激素的用量及疗程、呼吸机的应用时机等，故对二氯化碳酰的治疗仍有待进一步探讨。

3.1 机械通气-呼气末正压通气(positive end-expiratory pressure，PEEP)的应用 PEEP的主要功能为：促使萎缩的肺泡复张，增加功能残气量；减少肺内毛细血管液体渗出，减轻肺水肿；促进肺表面活性物质生成，改善通气/血流比值，增加氧合等[18]。但是，PEEP也可引起气道损伤、皮下气肿、气胸等，故合理应用PEEP非常重要[19]。朱刚等[20]研究表明，随着PEEP的不断增加，PaO2也随之增加；但当PEEP达到一定水平时，氧合情况不再改善，甚至出现血压下降、皮下气肿等。

关于有创正压通气(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)或无创正压通气(non-invasive positive pressure ventilation，NPPV)的选择，目前尚无统一标准。Declaux等[21]的随机对照研究显示，与标准氧疗比较，NPPV虽然在应用第1个小时可明显改善ALI/ARDS患者的氧合，但不能降低气管插管率，也不改善患者预后，故需慎用。有学者[22-23]提出，在ARDS患者发病时间短、症状轻或预计病情在48～72 h可缓解、神志清楚、血流动力学稳定、随时可行气管插管的条件下，早期可试用NPPV。

3.2 糖皮质激素 目前认为，GC对二氯化碳酰吸人致急性肺损伤的保护机制有：(1)诱导T细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的凋亡，抑制中性粒细胞的活化，从而保护毛细血管内皮细胞，降低毛细血管通透性[23]；(2)抑制NF-кBp65 的表达，降低炎性因子含量，减轻肺组织中的炎性反应；(3)促进肺Ⅱ型细胞分泌表面活性物质；(4)通过非特异性抗炎、抗过敏作用促进肺间质液体的吸收；(5)减轻支气管痉挛；(6)抗纤维化等。

近年来，多项临床研究[5,24-26]证明，GC对二氯化碳酰致肺水肿和ARDS有良好的治疗效果。目前，国内外对于GC 治疗肺水肿和ARDS的剂量选择主要基于两个方面：(1)早期大剂量(>3～5 mg /(kg·d))冲击治疗，但易发生二重感染、电解质紊乱、上消化道出血等GC 相关不良反应；(2)根据体内糖皮质激素受体(GR)水平及肺功能不全程度选用不同剂量的GC。GBZ29-2011建议在急性二氯化碳酰中毒早期、足量、短程应用GC。临床试验[27-28]表明，GC应用愈早，防治肺水肿的效果愈好，而发病多日后应用GC则无明显疗效。但是，Liu等[29]在二氯化碳酰致老鼠肺损伤实验中，并未发现大剂量的地塞米松可以减轻肺损伤。 研究[30-32]显示，低剂量GC治疗ALI/ARDS患者，可以改善其病死率和发病率，且不增加不良反应发生率。

3.3 乌司他丁抑制剂(UTI) UTI是从尿液中分离出的一种糖蛋白，是一种广谱的蛋白酶抑制剂，其主要作用包括抑制水解酶、稳定溶酶体膜、清除氧自由基、减少炎性因子释放、减少心肌酶抑制因子产生，故可调节免疫功能、抑制肿瘤转移及改善休克。研究[33-35]表明，在二氯化碳酰及其他各种原因所致的ALI/ARDS中，UTI可以通过减少炎性细胞数量、减少炎性介质及氧自由基的产生而改善肺损伤。黄文彬等[36]在二氯化碳酰致肺损伤的实验中证实，UTI能抑制肿瘤坏死因子-α的产生、减少氧自由基的释放、抑制炎性反应，从而达到保护肺组织的作用。何岱昆等[37]研究发现，UTI能抑制基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达，保护肺泡毛细血管基底膜，降低肺毛细血管的通透性，从而减轻肺水肿，UTI与地塞米松对肺组织的保护作用相似。 谷藏言等[38]研究显示，UTI能够明显降低血清一氧化氮和内皮素-1的水平，提高PaO2/FiO2，改善患者预后。这些结果表明，UTI具有抗炎、抗休克、安全性高等优点，可望替代或联合糖皮质激素应用于ALI/ARDS的临床救治，这为治疗二氯化碳酰致肺损伤提供了新方法。

3.4 血管生成素(angiopoietins，Angs) Angs在肺泡毛细血管膜的损伤修复及肺水肿的形成和消散机制中起主要作用；Ang-1表达水平的下降和Ang-2的升高，可增加肺毛细血管通透性和渗漏[39]。袁震等[14]在二氯化碳酰吸入性肺损伤研究中得到相似的结论。Shen等[40]用腺病毒携带Ang1目的基因转染动物，发现Ang-1在肺内高表达，有抗炎、减轻血管渗漏的作用。

3.5 紫外线照射充氧自血回输(ultraviolet blood irradiation and oxygenation，UBIO) UBIO是一种用于治疗急性二氯化碳酰中毒的新方法，它是将自身部分血在体外经一定剂量紫外线照射及充氧后再回输入体内。研究[41]表明，UBIO疗法能迅速提高血氧含量，增加活性氧含量，提高机体抗氧化损伤的能力，抑制体内脂质过氧化，迅速而有效地缓解组织缺氧状态，从而治疗二氯化碳酰中毒所致的肺损伤。

3.6 中医中药治疗 中医将ALI归于“喘证”、“结胸”、“喘脱”、“暴喘”等病的范畴。金星等[42]认为，肺失宣降以及痰、热、淤、湿等毒邪蕴结于肺是ALI的主要发病机制。张智琳等[43]比较了清热化痰法(痰热清注射液和清气化痰汤)与乌司他丁对早期ALI的疗效，发现两者疗效相似，均可以降低肺部炎性因子如TNF-α、MMP-9的表达并改善肺组织结构。梁欣等[44]用红景天、丹参和荷花粉等具有明确抗氧化作用的中药治疗二氯化碳酰致肺损伤，发现3种药物均有效，其中以红景天的疗效最为显著。另有研究[45-47]表明，中药对ALI动物模型有一定的治疗作用。

3.7 其他治疗

3.7.1 胆碱能阻滞剂 山莨菪碱为胆碱能阻滞剂的代表药物，其作用包括：抑制迷走神经兴奋，解除血管痉挛；拮抗儿茶酚胺，改善微循环，减轻肺水肿；调节多种炎性介质的释放；稳定细胞膜，减轻缺血、缺氧对细胞的损伤，保护细胞[48-49]。

3.7.2 一氧化氮(NO)吸入疗法 NO具有选择性舒张肺血管的作用，可以降低肺动脉压和肺血管阻力，提高肺泡通气，改善氧合，且对体循环影响小。NO在体内形成过氧化硝酸根离子，该离子具有细胞毒性，可以抑制感染肺组织的细菌的繁殖和病毒的复制，抑制炎性反应；同时可以缓解气管痉挛。但是，研究[50-51]发现，NO并不能改善患者预后，故只适用于严重的顽固性低氧血症。

3.7.3 其他 磷酸二酯酶抑制剂、增加细胞内cAMP 的药物(β-受体兴奋剂、cAMP 类似物等)、N-乙酰半胱氨酸、布洛芬等[52]在二氯化碳酰引起的肺损伤中也有一定的疗效。

4 小 结

二氯化碳酰是刺激性剧毒气体，广泛用于异氰酸酯类、染料、农药等的生产领域，可因生产设备故障、意外事故、个人因素等引起泄漏而致急性中毒并引起肺损伤。目前关于二氯化碳酰致急性肺损伤的具体机制尚不清楚，可能与二氯化碳酰直接损伤或通过诱发炎性反应及呼吸爆发等间接损伤肺组织有关。迄今为止，尚无治疗二氯化碳酰中毒的有效方法，主要采取对症治疗，如改善通气、控制炎性反应、保护肺组织等方面。对于二氯化碳酰致ALT的具体机制和有效疗法，仍有待深入的研究和临床实践。

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