尿酸与颈动脉粥样硬化斑块的关系研究进展

李勍，赵锡海，赵性泉

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是一种越来越普遍的疾病，在全球范围内发病率和病死率逐年升高[1]。既往一些研究提示血清尿酸（serum uric acid，SUA）与ASCVD相关[2]。SUA浓度在成年男性大于7.0 mg/dl和在女性大于6.0 mg/dl被定义为高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）[3]。对行颈动脉内膜切除术患者的颈动脉斑块成分分析发现尿酸含量增加，推测尿酸在颈动脉粥样硬化形成过程中可能发挥作用[4]。升高的SUA在动脉粥样硬化斑块发展中的作用是有争议的。目前，对于无症状HUA是否有必要治疗及治疗标准等问题，尚未达成一致意见[5]。识别那些可能改变的危险因素对预防及治疗动脉粥样硬化疾病，可能是一个理想的策略。所以明确SUA水平和颈动脉粥样硬化斑块之间的关系有重要的公共卫生临床意义。本文综述了实验动物或体外研究中尿酸在颈动脉粥样硬化斑块形成的病理生理过程中的作用以及临床研究中关于SUA和颈动脉斑块关系的最新进展，以期为ASCVD的病因学和疾病的预防提供依据。

1 尿酸生化和生理

尿酸是嘌呤代谢的产物，由腺苷和鸟苷分解后形成。它是由次黄嘌呤和黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）和氧化剂的作用产生。SUA水平反映尿酸生成和排泄的平衡。摄入高嘌呤饮食或酒精，细胞更新较快（例如真性红细胞增多症）或酶缺乏（如缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶），这些因素可能导致SUA生成增加。组织氧代谢和血流动力学的因素影响局部和循环的尿酸水平。当组织缺血时，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）分解，黄嘌呤产生及代谢，尿酸盐和氧化剂形成都增加[6]。

根据生化环境不同，可溶性尿酸具有抗氧化和促氧化作用。抗氧化作用表现在尿酸可以清除过氧化物（O2－）、单态氧、羟基（－OH）、过氧化亚硝酸盐（OONO－）和螯合过渡金属。促氧化作用表现在尿酸能产生氨基，它能增强低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）胆固醇氧化。

2 实验动物或体外研究

动脉粥样硬化性斑块是修饰的脂质，细胞外基质，单核细胞来源的巨噬细胞和积聚在动脉壁之间的活化的血管平滑肌细胞相互作用的结果[7]。既往研究显示，动脉粥样硬化病变进展与斑块易损性有关，如炎症、脂质积累、细胞凋亡、蛋白质水解、血栓形成和血管生成[7]。一些实验动物或体外研究发现尿酸通过不同途径参与了颈动脉斑块的形成，以下进行详细介绍。

2.1 刺激血管平滑肌细胞增生、迁移 动物实验证实增高的尿酸可以刺激血管平滑肌细胞增生，促进大鼠肾小球面积增生[8]；通过电压敏感和有机阴离子转运（organic anion transport，OAT）通路，尿酸盐进入血管平滑肌细胞；OAT抑制剂可以阻断尿酸盐吸收，刺激血管平滑肌细胞增生和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达[9]。体外试验显示尿酸也增加人血管平滑肌细胞的迁移，进而导致血管重构[10]。

2.2 促进脂质蓄积 脂质堆积在动脉粥样硬化的早期阶段起着关键的作用，导致巨噬细胞与平滑肌细胞死亡并且生成脂质核心。斑块中LDL进一步氧化，并且血浆和斑块中的氧化低密度脂蛋白（oxygenized low density lipoprotein，oxLDL）水平增高与动脉粥样硬化斑块破裂易损性相关[11]。低水平的高密度脂蛋白胆固醇与低回声、容易破裂的动脉粥样硬化斑块相关[12]。体外研究发现，尿酸浓度增加促进LDL氧化和促进脂质过氧化[13]。动物实验证实，高密度脂蛋白胆固醇降低和LDL胆固醇增加，血清甘油三酯和SUA增加是颈动脉粥样硬化斑块形成的危险因素[14]。

2.3 激活炎症通路 炎症在粥样硬化斑块进展过程中有重要的作用，并且可以引起急性斑块破裂，导致急性冠状动脉综合征或卒中[7]。炎症介质MCP-1在动脉粥样硬化病变的形成中有重要的作用，是血管疾病和动脉粥样硬化重要的趋化因子。体外试验发现尿酸对血管平滑肌细胞可能有直接的促进炎症效应：尿酸增加MCP-1在血管平滑肌细胞中的表达，显示有时间和剂量依赖性，在24 h内达到高峰；尿酸在血管平滑肌细胞诱导的炎症通路可能有引发血管疾病和高血压的作用[15]。尿酸也刺激人单核细胞产生白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达。给小鼠输注尿酸可导致血TNF-α水平显著增加[16]。

2.4 尿酸与动脉粥样硬化斑块钙化相关 血管钙化是动脉粥样硬化的一个重要的表现。动脉粥样硬化斑块内膜钙化是斑块破裂的危险因素[17-18]。有关骨形成和骨骼结构的许多关键的调节蛋白在动脉粥样硬化斑块中有表达，如骨形态发生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）[19]、骨桥蛋白（osteoponitin，OPN）[20]、基质γ羧基谷氨酸蛋白（matrix gla protein，MGP）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）。动物实验发现SUA水平与在动脉壁沉积的钙盐的颗粒大小呈现很强的正相关关系（r=0.64～0.66），密度呈现负相关关系（r=－0.79），因此认为SUA水平增加是动脉粥样硬化斑块形成的危险因素[14]。

2.5 诱导血管内皮功能障碍 高尿酸血症大鼠血清一氧化氮（nitric oxide，NO）减低，降低SUA水平后则相反，SUA水平升高损害血管内皮细胞NO的生成[21]；体外试验发现高浓度尿酸（600 μmol/L）能诱导内皮细胞内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）蛋白表达下降，NO分泌减少，进而导致内皮细胞功能障碍[22]。目前，认为内皮功能障碍在血管疾病中发挥了重要作用，特别是在动脉粥样硬化疾病中。

2.6 促进血栓形成 血栓形成与动脉粥样硬化斑块不稳定有关。冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成是心肌梗死的重要原因，颈动脉斑块血栓活动与卒中和TIA相关；在颈动脉斑块破裂和卒中的发病机制中，血栓形成起着至关重要的作用[7]。高尿酸血症尿酸结晶析出，可使血黏度增高，促进血栓形成。而且，高尿酸盐结晶诱发富含血小板血浆中的5-羟色胺释放，会增加血小板重量，从而可能诱导体内血小板激活，促进血栓形成[23]。

2.7 维护血管内皮功能 Hink等[24]报道尿酸作为一种内源性抗氧化剂，能防止分布于细胞外的超氧化物歧化酶3（superoxide dismutase 3，SOD3）降解，SOD3是维持内皮和血管功能的关键物质，因此尿酸有维护血管内皮功能的作用。体外试验显示尿酸抑制人脐静脉内皮细胞迁移，从而保护血管内皮[10]。

2.8 抗衡氧化应激作用 过氧化氢（H2O2）使分布于胞外的铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，SOD）1和SOD3发生氧化应激而失活。研究数据表明，尿酸的一个潜在的有益的作用就是防止H2O2灭活SOD1和SOD3，从而抗衡氧化应激[24]。

总之，多数动物实验或体外研究认为在颈动脉粥样硬化斑块形成的发展过程中，尿酸有促进斑块形成作用。然而，尿酸作为一个内源性抗氧化剂，又有防止动脉粥样硬化的作用。

3 临床研究

3.1 SUA与颈动脉粥样硬化斑块相关 美国国立心、肺、血液病研究所（National Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI）研究[25]通过超声检查，发现在男性，高水平的SUA独立于其他动脉硬化危险因素，与颈动脉粥样硬化斑块发生率高相关。SUA与颈动脉粥样硬化斑块发生率增加有剂量-反应关系：按照血尿酸水平分组，以SUA＜5 mg/dl的组为对照，SUA水平分别在5～6 mg/dl，6～6.8 mg/dl及≥6.8 mg/dl的3个组，比值比（odds ratio，OR）分别为1.29、1.61和1.75（趋势检验 P=0.002），提示随着SUA水平升高，患颈动脉粥样硬化斑块风险增加。Ishizaka等[26]的研究发现无代谢综合征的男性SUA水平与颈动脉斑块相关，与SUA水平处于最低四分位数者相比，处于最高的四分位数者（SUA 5.4～8.9 mg/dl）的颈动脉斑块风险增高1.31倍（95%可信区间1.05～1.63）；有代谢综合征的男性和所有女性SUA水平与颈动脉斑块不相关；所以在不合并代谢综合征的男性中，SUA是颈动脉斑块形成的一个独立的危险因素。从这两个研究我们可以看到，即使SUA水平正常，它也可能是颈动脉粥样硬化斑块形成的危险因素。

中国李岩等[27]在调整年龄、吸烟、高胆固醇、高甘油三酯、高血压、糖尿病、超重和肥胖等因素后，通过Logistic回归分析发现：女性高尿酸血症者5年间发生颈动脉粥样硬化斑块的危险是SUA水平正常者的3.71倍（P=0.03，95%可信区间1.17～11.79）。女性高尿酸血症是5年间颈总动脉分叉处新发颈动脉斑块的独立的危险因素，尿酸每增加1 μmol/L，新发斑块增加3.56倍（P=0.02，95%可信区间1.21～10.41）；男性高尿酸血症不是颈动脉斑块形成的独立的影响因素。

以上来自不同国家的3个研究，都支持SUA水平升高与颈动脉粥样硬化斑块形成相关，但是存在性别差异。为了明确其潜在的病理机制，需要进行更多的研究。

3.2 糖尿病患者中SUA与颈动脉粥样硬化斑块的关系 目前在糖尿病患者中SUA与颈动脉粥样硬化斑块的关系的研究较少，有研究显示在2型糖尿病患者中，随着SUA水平四分位数增高，颈动脉斑块的比值比增高（P=0.013）。调整年龄、性别、肾小球滤过率、饮酒、吸烟、糖尿病持续时间及糖尿病家族史后，SUA水平处于最高的四分位数者与SUA水平处于最低四分位数者相比，发生斑块风险增高2.71倍（95%可信区间1.62～4.47）[28]。但也有相反的研究显示，2型糖尿病患者中，SUA浓度与斑块积分之间没有发现显著的相关性（r=0.139，P=0.1303）[29]。

3.3 尿酸与颈动脉粥样硬化斑块不相关的证据青年芬兰人心血管危险研究[30]认为在30～45岁的青年人中，SUA水平与颈动脉粥样硬化斑块无关，女性OR 0.998（P=0.71，95%可信区间0.986～1.009）；男性OR 0.999（P=0.85，95%可信区间0.993～1.006）。Cuspidi等[31]在最近被诊断的无合并症的高血压病患者中，发现不同SUA水平间颈动脉粥样硬化斑块发生率无明显差异，因此不支持SUA是亚临床型靶器官损害的一个独立的危险因素。在特定的年龄和合并某些疾病的人群中，因为存在混杂因素，SUA可能并不是颈动脉粥样硬化斑块的独立危险因素。

3.4 尿酸与血管内皮功能障碍不相关的证据 有研究认为，在健康的成年人，血尿酸升高与血管内皮功能障碍是不相关的，但与非内皮依赖性血管舒张功能（endothelial-independent dilation，EID）和内皮细胞锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）呈负相关，与全身性炎症呈正相关[32]，而这些因素与心血管病有关。通过其他途径，对于健康成年人，SUA升高可能是心血管病的危险因素。

综上所述，关于SUA与颈动脉粥样硬化斑块的关系研究有不同的结果。可能的原因是在不同的研究中，研究对象的特点、实验方法，分析方法和控制的混杂因素存在差异。另外，在临床研究中，大多数的研究人群是合并特定疾病的患者，对于社区人群的研究较少。在未来，需要设计更多的研究来评估尿酸水平与颈动脉粥样硬化斑块的关系，尤其是在社区人群中。

1 Wildgruber M, Swirski FK, Zernecke A. Molecular imaging of inflammation in atherosclerosis[J].Theranostics, 2013, 3:865-884.

2 Hayden MR, Tyagi SC. Uric acid:A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus:The urate redox shuttle[J]. Nutr Metab (Lond), 2004, 1:10.

3 Lee YM, Bae SG, Lee SH, et al. Persistent organic pollutants and hyperuricemia in the U.S. general population[J]. Atherosclerosis, 2013, 230:1-5.

4 Patetsios P, Song M, Shutze WP, et al. Identification of uric acid and xanthine oxidase in atherosclerotic plaque[J]. Am J Cardiol, 2001, 88:188-191, A6.

5 中华医学会内分泌学会. 高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29:913-920.

6 Kanellis J, Feig DI, Johnson RJ. Does asymptomatic hyperuricaemia contribute to the development of renal and cardiovascular disease? An old controversy renewed[J]. Nephrology (Carlton), 2004, 9:394-399.

7 Hermus L, Lefrandt JD, Tio RA, et al. Carotid plaque formation and serum biomarkers[J]. Atherosclerosis,2010, 213:21-29.

8 Nakagawa T, Mazzali M, Kang DH, et al. Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in the rat[J]. Am J Nephrol, 2003, 23:2-7.

9 Kang DH, Han L, Ouyang X, et al. Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter[J]. Am J Nephrol, 2005, 25:425-433.

10 Kang DH, Park SK, Lee IK, et al. Uric acid-induced C-reactive protein expression:implication on cell proliferation and nitric oxide production of human vascular cells[J]. J Am Soc Nephrol, 2005, 16:3553-3562.

11 Nishi K, Itabe H, Uno M, et al. Oxidized LDL in carotid plaques and plasma associates with plaque instability[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002,22:1649-1654.

12 Mathiesen EB, Bonaa KH, Joakimsen O. Low levels of high-density lipoprotein cholesterol are associated with echolucent carotid artery plaques:the tromso study[J]. Stroke, 2001, 32:1960-1965.

13 Schlotte V, Sevanian A, Hochstein P, et al. Effect of uric acid and chemical analogues on oxidation of human low density lipoprotein in vitro[J]. Free Radic Biol Med, 1998, 25:839-847.

14 Yur'Eva EA, Sukhorukov VS, Murashov AN, et al.Biochemical indicators of atherogenic and protective activity of xydiphone in experimental animals[J]. Bull Exp Biol Med, 2012, 153:459-462.

15 Kanellis J, Watanabe S, Li JH, et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2[J]. 2003, 41:1287-1293.

16 Netea MG, Kullberg BJ, Blok WL, et al. The role of hyperuricemia in the increased cytokine production after lipopolysaccharide challenge in neutrophnic mice[J]. Blood, 1997, 89:577-582.

17 Ehara S, Kobayashi Y, Yoshiyama M, et al. Spotty calcification typifies the culprit plaque in patients with acute myocardial infarction:an intravascular ultrasound study[J]. Circulation, 2004, 110:3424-3429.

18 Vengrenyuk Y, Carlier S, Xanthos S, et al. A hypothesis for vulnerable plaque rupture due to stressinduced debonding around cellular microcalcifications in thin fibrous caps[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2006, 103:14678-14683.

19 Bostrom K, Watson KE, Horn S, et al. Bone morphogenetic protein expression in human atherosclerotic lesions[J]. J Clin Invest, 1993, 91:1800-1809.

20 O'Brien ER, Garvin MR, Stewart DK, et al.Osteopontin is synthesized by macrophage, smooth muscle, and endothelial cells in primary and restenotic human coronary atherosclerotic plaques[J].Arterioscler Thromb, 1994, 14:1648-1656.

21 Khosla UM, Zharikov S, Finch JL, et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction[J].Kidney Int, 2005, 67:1739-1742.

22 张雪光, 洪权, 侯凯, 等. 高尿酸通过miR-155下调eNOS表达而导致内皮细胞功能障碍[J]. 南方医科大学学报, 2013, 33:1141-1145.

23 Ginsberg MH, Kozin F, O'Malley M, et al. Release of platelet constituents by monosodium urate crystals[J].J Clin Invest, 1977, 60:999-1007.

24 Hink HU, Santanam N, Dikalov S, et al. Peroxidase properties of extracellular superoxide dismutase:role of uric acid in modulating in vivo activity[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2002, 22:1402-1408.

25 Neogi T, Ellison RC, Hunt S, et al. Serum uric acid is associated with carotid plaques:the National Heart,Lung, and Blood Institute Family Heart Study[J]. J Rheumatol, 2009, 36:378-384.

26 Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, et al. Association between serum uric acid, metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japanese individuals[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25:1038-1044.

27 李岩, 赵冬, 刘静, 等. 高尿酸血症与新发颈动脉粥样硬化斑块的关系[J]. 中华内科杂志, 2008, 47:906-909.

28 Li Q, Yang Z, Lu B, et al. Serum uric acid level and its association with metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes[J].Cardiovasc Diabetol, 2011, 10:72.

29 Fukui M, Tanaka M, Shiraishi E, et al. Serum uric acid is associated with microalbuminuria and subclinical atherosclerosis in men with type 2 diabetes mellitus[J]. Metabolism, 2008, 57:625-629.

30 Oikonen M, Wendelin-Saarenhovi M, Lyytikainen LP, et al. Associations between serum uric acid and markers of subclinical atherosclerosis in young adults.The cardiovascular risk in Young Finns study[J].Atherosclerosis, 2012, 223:497-503.

31 Cuspidi C, Valerio C, Sala C, et al. Lack of association between serum uric acid and organ damage in a never-treated essential hypertensive population at low prevalence of hyperuricemia[J]. Am J Hypertens,2007, 20:678-685.

32 Jalal DI, Jablonski KL, McFann K, et al. Vascular endothelial function is not related to serum uric acid in healthy adults[J]. Am J Hypertens, 2012, 25:407-413.