非甾体类抗炎药所致荨麻疹和血管性水肿

徐迎阳，支玉香

(中国医学科学院 北京协和医学院北京协和医学院变态反应科，北京 100730)

荨麻疹和血管性水肿(urticaria and angioedema，UA)是药物不良反应中非常常见的皮肤表现，其中约55.7%由非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)所致[1]。NSAIDs是临床常用的一类解热、镇痛药物，且大部分具有抗炎、抗风湿作用。NSAIDs主要的作用机制是通过抑制体内环氧化酶(cyclooxygenase，COX)，从而抑制前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成。根据其对COX作用的选择性，可将NSAIDs分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂；其化学结构又可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸类等。因NSAIDs自身药理机制及普遍应用，所致不良反应亦十分常见，约占药物不良反应的21%～25%[2]。自1902年Hirschberg首次报道阿司匹林高敏感以来[3]，关于NSAIDs高敏感各种表现的报道屡见不鲜。NSAIDs不良反应主要表现为3种：(1)呼吸道症状：鼻-鼻窦炎，鼻息肉，哮喘；(2)皮肤症状：荨麻疹，血管性水肿；(3)全身症状：泛发性荨麻疹和血管性水肿，支气管痉挛，过敏性休克。曾经使用敏感(sensitivity)、假性过敏(pseudoallergy)、不耐受(intolerance)来描述NSAIDs的不良反应，而欧洲变态反应和临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)/European Network of Drug Allergy(ENDA)于2011年推荐使用高敏感(hypersensitivity)一词来命名NSAIDs导致的不良反应[2]。

流行病学

NSAIDs所致荨麻疹和血管性水肿(NSAIDs induced urticaria and angioedema，NIU/A)在一般人群中的发病率约为0.1%～0.3%[4-5]，而在慢性荨麻疹(chronic urticaria，CU)患者中可高达27%～35%[6]。此外，约30%～75%的CU患者在应用NSAIDs后可发展为血管性水肿[7]。水杨酸类是最易引起NIUA的药物类型，发生率约占37.45%[1]，其次依次为吡唑酮类(如双氯芬酸钠和去甲氨基比林，30.1%)和芳基丙酸类(如奈普生和布洛芬，12.83%)[1]。NIU/A多见于女性，男女比例约为1∶2.5[8]；且主要见于成人，儿童少见[9-10]。

分类与临床表现

NSAIDs加重的血管性水肿

NSAIDs加重的UA指CU患者应用NSAIDs后，原有皮肤疾病加重，出现风团疹伴或不伴UA。目前，多数学者认为，此类反应与NSAIDs抑制COX-1有关；COX-1被抑制后，具有抗炎作用的前列腺素合成减少，使皮肤炎性细胞释放的炎性介质增多[2，11-12]。

典型表现为应用高敏感药物后1～4 h(不超过24 h)出现UA，症状通常于数小时后消退，但也可持续数天。

多种NSAIDs所致的血管性水肿

多种NSAIDs所致的UA指无慢性皮肤/气道炎性疾病史患者因应用不同类型NSAIDs所引发的UA。此类反应机制尚未明确，现认为与IgE介导的免疫反应无关，可能与COX-1被抑制有关[13]。

典型表现为应用不同类型NSAIDs后24 h内出现UA，尤其是面部水肿[14-15]。此类型患者在首次出现症状前通常无慢性皮肤疾病史[16]，出现此类反应后约37%的患者可发展为CU[17]。

单一类型NSAIDs所致的不良反应

此类不良反应指患者在应用某一种或某一类化学结构相似的NSAIDs后出现的荨麻疹、血管性水肿和(或)严重过敏反应。单一类型NSAIDs所致的不良反应可能与IgE介导的超敏反应有关，原因如下：(1)应用导致不良反应的NSAIDs进行皮肤试验，阳性率较高[18]；(2)此类患者对与导致反应药物化学结构不相关的其他类型NSAIDs耐受性良好；(3)此类反应为速发型，通常在用药后数分钟即可出现，与IgE介导的超敏反应相符。

典型表现为应用NSAIDs后数分钟即出现泛发性的荨麻疹、伴或不伴有UA，并可进展为过敏性休克。据报道，以强效COX-1抑制剂做激发试验，约30%的NSAIDs高敏感患者为针对单一类型NSAIDs敏感[16]。

基因标记

NIU/A的基因分子学发病机制尚不完全清楚，但其可能与一些基因位点的多态性有关。与健康对照相比，转化生长因子(transforming growth factor，TGF)β1启动子区-509C>T、FcεRIa-344C>T及LTC4S-444A>C的出现频率明显增高[19-21]。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DRB*1302和HLA-DRB*0609在阿司匹林引起的荨麻疹患者中出现频率也明显高于健康对照者[22]。因此，这些基因标记有可能成为早期诊断NIU/A的标志物。

诊　　断

口服激发试验

口服激发试验是诊断NSAIDs高敏感的金标准，但不适用于既往已有阿司匹林或其他NSAIDs引发严重过敏反应病史的患者。此外，患有其他系统严重疾病、妊娠、正在使用β受体阻滞剂及4周前有呼吸道感染史者不应进行口服激发试验[23]。

根据EAACI/全球过敏原和哮喘欧洲卓越网络(Global Allergy and Asthma European Network，GA2LEN)关于阿司匹林口服激发试验操作指南[23]，激发试验最好选在皮损痊愈1～2周后进行，且激发前应停用抗组胺药和糖皮质激素。若不能停用激素者，则每日口服量应低于10 mg泼尼松。

口服阿司匹林激发为双盲、安慰剂对照试验，分2 d进行。第1天，给予安慰剂，每隔1.5～2小时给予1次，共4次，并分别记录给药前及每次给药后的皮肤状态。第2天，依次给予不同剂量的阿司匹林(71，117，312，500 mg)，每隔1.5～2小时给予1次，记录给药前皮肤状态及第1秒用力呼出量(forced expiratory volume in one second，FEV1)，并于开始给药后每30 min记录1次皮肤状态及FEV1，直至激发结束后6 h。当出现皮肤症状或其他不良反应时，激发终止。

皮肤点刺试验及皮内试验

皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)/皮内试验(interdermal test，IDT)仅适用于由单一类型NSAIDs引发不良反应患者，对于NSAIDs加重的UA及对多种NSAIDs高敏感的患者不推荐应用[2]。

目前，国内外关于NSAIDs皮肤试验的操作标准尚未达成共识，且针对不同类型NSAIDs皮肤试验的灵敏度和特异度的研究结果不尽相同[24-26]。因此，应结合SPT及IDT结果综合评价皮肤试验在诊断NSAIDs高敏感中的价值。

体外检测

体外检测如肥大细胞释放试验、嗜碱粒细胞活性检测及血清特异性IgE(specific IgE，sIgE)检测等在诊断NSAIDs所致皮肤反应的应用价值存在争议，EAACI/ENDA不推荐使用体外检测方法[2]。

嗜碱粒细胞活化实验：对NSAIDs高敏感的患者，其外周血中嗜碱粒细胞以一种非特异性方式激活，将这种过度活化的嗜碱粒细胞在体外暴露于NSAIDs后可合成大量白三烯、C4、D4和E4，而前列腺素2合成减少[27-28]。但是否将此方法用于诊断NSAIDs高敏感仍存有争议。

sIgE检测：目前，临床已有商品化的针对某些类型NSAIDs的血清s-IgE检测产品，但方法局限性颇多，如sIgE检测仅适用于单一类型NSAIDs高敏感患者，仅可检测部分类型NSAIDs(如奋乃静)，而对许多其它类型NSAIDs尚无法检测；sIgE检测的灵敏度及特异度缺乏有效临床试验数据的支持。

综上所述，对于单一类型NSAIDs高敏感的患者，血清sIgE检测的诊断价值远不如皮肤试验。

治　　疗

对于NSAIDs所致的UA患者，判断其反应类型极其重要[29]。总体原则是首先应避免使用与高敏感NSAIDs化学结构相近的同类型药物，可用其他类型或耐受性较好的NSAIDs替换，但替换前必须经口服激发/耐受试验以验证替换药物耐受性[2，29]。具体步骤如下：(1)根据病史初步判断患者是对单一类型NSAIDs高敏感或对多种NSAIDs高敏感。(2)若为单一类型NSAIDs高敏感，则选用与高敏感药物化学结构不同的其他类型NSAIDs做口服激发/耐受实验；若口服激发/耐受实验结果为阴性，说明患者对激发所用药物耐受性较好，则可选用激发用药替换原高敏感的NSAIDs；若口服激发/耐受实验结果为阳性，则证明患者是对多种NSAIDs高敏感。对多种NSAIDs高敏感，可尝试给予对COX-1抑制性弱或无抑制作用的NSAIDs，如扑热息痛及尼美舒利[13，30-32]；或选择性COX-2抑制剂，如塞来昔布、罗非昔布及艾托考昔[33-37]。给药前仍需进行口服激发/耐受实验，以评估患者对替换用药的耐受性；若激发/耐受试验结果仍为阳性，则必须严格避免使用任何类型的NSAIDs。(3)对于同时患有CU或其他慢性皮肤疾病者，应积极治疗原有疾病。(4)EAACI/ENDA不推荐使用阿司匹林脱敏治疗应对NSAIDs所致的皮肤反应[2]。

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