房颤患者血清HMGB1 水平和氧化应激的关系

吴超武，江 洪

(1.崇阳县天城镇卫生院，湖北 崇阳 437500;2.武汉大学人民医院心内科)

房颤(AF)是临床中最常见的持续性心律失常，其患病率与年龄关系密切，年龄小于65 岁者约占1%、而65 岁以上者约占5%［1］。AF 发生的病理生理机制仍不清楚，最近研究表明，炎症和氧化应激参与了AF 的发展［2，3］。

高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种非染色体核蛋白质，由坏死细胞和凋亡细胞被动释放、激活的非特异性免疫细胞(如巨噬细胞和单核细胞)主动释放。HMGB1 作为一种新型的促炎细胞因子，常见于包括AF 的多种心血管疾病［4，5］。Salman等［6］研究表明，在败血症的危重患者中，阵发性AF 的发病率很高，这表明HMGB1 可能促进脓毒症患者阵发性AF 的发生。Hu 等［7］报道，阵发性和持续性AF 患者血清HMGB1 水平均明显升高。越来越多的证据表明，HMGB1 可能和AF 的发生相关［8］。在本研究中，我们探讨了AF 患者HMGB1 和氧化应激的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

该临床研究方案经本医疗机构伦理委员会批准，并根据赫尔辛基宣言的道德准则进行。从武汉大学人民医院选取86例AF 患者。AF 发作若可自行终止且持续时间少于7d，则为阵发性AF;持续时间超过7d 则为持续性AF，其中包括永久性AF。86例AF 中，阵发性AF53例，持续性AF33例。另外入选30例年龄和性别匹配的正常人作为对照组。3组基本资料和用药情况见表1和表2，所有研究对象需采集详细的病史、体格检查、常规生化检测、12 导联心电图等。排除标准如下:有结构性心脏疾病、冠心病、左室射血分数低于45%、其他类型的心律失常、6 个月内手术或中风、感染史、慢性炎症、肝脏疾病、恶性肿瘤、慢性肾功能衰竭、自身免疫性疾病、甲状腺功能异常、电解质紊乱、使用如皮质激素、非甾体抗炎药等抗炎药物(阿司匹林除外)者。

1.2 心脏彩超检测

应用多普勒心脏超声检测瓣膜功能，测定左室舒张末期直径(LVEDD)和左房直径(LAD)及左室射血分数(LVEF)。

1.3 样品采集和生化检测

早晨空腹12h 后抽取外周静脉血液。血清样品分装并储存在-70℃冰箱至被检测。所有样品解冻一次。Hitachi 912 分析仪按标准实验室技术测量血清hs-CRP 水平。ELISA 试剂盒(日本东京Shino Test 公司)测定血清HMGB1 水平。试剂盒(南京建成生物工程研究所)检测心肌组织中MDA 含量和SOD 活性，分别作为心肌组织中氧自由基和脂质过氧化物水平指标。

1.4 统计分析

数据采用SPSS17.0 软件包进行分析。数据以均数± 标准差或百分比表示。卡方检验或Fisher 精确检验被用来比较率。单因素方差分析或Welch 检验用于比较组间和SNK-q 检验或Dunnett-t 检验用于多组间两两比较。Pearson 相关系数来评估血清HMGB1 浓度和其它参数之间的关系。多因素logistic 回归分析来评估CAD 与2 型糖尿病的风险因素。统计学显著性定义为P＜0.05。

2 结果

2.1 一般资料比较

如表1 所示，3组在性别百分比、吸烟、饮酒、高脂血症、高血压、糖尿病和介入(除地高辛可用于控制心室率)、年龄、体重指数(BMI)、左室舒张末期内径与射血分数间无显著性差异。持续性AF组LAD 明显大于对照组和阵发性AF组(P ＜0.05)。阵发性AF组LAD 大于对照组，但无统计学意义(P ＞0.05)。持续性AF组HMGB1、hs-CRP 水平和MDA组含量均高于对照组和阵发性AF组(P ＜0.05)。然而，持续性AF组SOD 含量明显低于对照组和阵发性AF组(P ＜0.05)，阵发性AF组SOD 含量明显低于对照组(P ＜0.05)。

表1 3组一般资料比较

2.2 HMGB1 和其他心血管危险因素之间的相关性

如表2 所示，房颤患者HMGB1 和hs-CRP 间有显著的正相关(n=86，R=0.507，P ＜0.05)。丙二醛的水平与HMGB1 的水平正相关(N=86，R=0.535，P ＜0.05)，而SOD 水平与HMGB1 水平呈负相关(N=86，R=-0.491，P ＜0.05)。

表2 房颤患者心血管危险因素与HMGB1 水平的Pearson 相关

2.3 房颤危险因素的多因素logistic 回归分析

在这项研究中，我们发现MDA、SOD、血清hs-CRP 和HMGB1 水平分别为AF 的独立预测因素:MDA:OR=1.705，95%CI(1.308 -2.545);SOD:OR=0.578，95% CI(0.263 -0.996);血清hs-CRP:OR=1.530，95% CI(1.287 -1.951);HMGB1:OR=1.832，95%CI(1.487 -2.454)。

3 讨论

本研究中，我们发现阵发和持续房颤患者血清HMGB1 水平有显著增高。同时，我们发现血清HMGB1 水平和血清中hs-CRP 成正相关，hs-CRP在房颤病人血清中显著升高，是房颤病人复律成功及维持窦律的重要预测因子［2］，这个结果和先前Hu［7］和Zhao［9］等关于房颤病人HMGB1 的表达和hs-CRP 紧密相关的论述一致。这些发现提示HMGB1 和hs-CRP 间有交互作用。HMGB1 由坏死损伤的细胞、凋亡细胞被动释放或者由激活的非特异性免疫细胞(例如巨噬细胞和单核细胞)主动释放，上调IL-1、IL-6 和TNF-α 和巨噬细胞炎症蛋白-1α 和1β，表明这个机制加强了炎症反应过程［10］，这些研究表明HMGB1 在房颤的发生机制中可能是一个重要的促炎因子。因此，房颤病人HMGB1 上调可能和其他炎症因子所致房颤的病理生理机制有关［2，3］。

越来越多的证据表明氧化应激可能导致心房重塑和心电重构，这在房颤的发生机制中有重要作用［3］。本研究中，房颤病人MDA 含量显著升高，而SOD 的水平显著降低，同时，氧化应激可能参与促炎因子HMGB1 的释放。Tang 等［11］揭示过氧化氢可以刺激巨噬细胞和单核细胞主动释放HMGB1。本研究中发现MDA 的水平和HMGB1的水平呈正相关，而SOD 的水平和HMGB1 的水平呈负相关。这些结果表明，氧化应激和促炎因子HMGB1 间有交互作用，氧化应激可能会加强炎症对房颤发生的作用，这点和目前对于房颤发生机制的认识一致［3，11］。

本研究中，血清HMGB1 水平显著升高，MDA含量与HMGB1 的水平呈正相关，而在阵发性和持续性房颤患者，SOS 的水平与HMGB1 的水平呈负相关。这些结果表明，氧化应激水平增加可能促进AF 患者HMGB1 水平的升高。因此，通过抑制氧化应激可能减少HMGB1 的表达，为AF 提供了一个潜在的治疗策略。

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