奥拉西坦的合成工艺改进

杨英梅，苏代国

（1.石药集团欧意药业有限公司，河北石家庄 050051；2.河北科技大学体育工作部，河北石家庄 050018）

奥拉西坦（oxiracetam）属于治疗脑血管疾病的药物，是第4代益智类药物、吡咯烷酮类的衍生物，化学名为2－（4－羟基吡咯烷－2－酮－1－基）－乙酰胺，商品名为健朗星、欧来宁、neuromet及neupan等。奥拉西坦首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市［1］。奥拉西坦是一种新型中枢神经系统药物，能够促进神经细胞的功能恢复，改善脑代谢。其有多重功效，对治疗健忘症、老年痴呆症有显著疗效，毒性极小，安全可靠，不良反应较少［2－6］。

目前，国内外文献报道有关奥拉西坦的合成路线主要有以下4条：1）以4－卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，经叠氮化、氢化、环化、氨化等步骤得到目标产物［7］；2）3－羟基丁酸内酯经环氧化作用，得到3，4－环氧丁酸盐，再和甘氨酸或其衍生物环合得到奥拉西坦［8］；3）以3－羟基－4－卤代羟基丁酸衍生物为起始物，经羟基保护、环合、脱保护基、氨化等反应过程得到产物［9］；4）以3－羟基－4－卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺直接环合得到产物。通过对这些合成路线进行比较和研究，笔者提出一种合成奥拉西坦的改进方法。

1 设计思路

综合以上合成路线，均存在操作复杂、收率较低的特点，制约了奥拉西坦的合成发展。笔者在文献［10］的基础上，进行了合成方法的改进，将6步反应简化成4步反应，首次提出了有机酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的非均相酰胺化反应过程以及水相中进行还原反应的工艺路线，总收率达到28.1%，较专利报道（文献［10］）收率提高了5.64%。合成路线见图1。

图1 合成路线Fig.1 Synthetic route

在设计环合反应中，直接选用固体的甘氨酰胺盐酸盐与丁烯酸酯反应，其在有机溶剂中的溶解度较差。主要的研究工作包括以下几部分：1）优化甲氧基化工艺，将收率由80%提高到96.89%；2）文献［10］介绍的是在水中进行环合反应，由于有机酸酯在水中不稳定，所以筛选了醇类溶剂、酮类、卤代烃类溶剂，优选醇类溶剂甲醇；3）甘氨酰胺盐酸盐与有机酸酯反应活性较差，需要加入碱性催化剂为缚酸剂，主要筛选了氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等，用于将甘氨酰胺游离出来，并使氨基显出碱性，利于反应进行，优选碳酸钠作为缚酸剂；4）改进还原工艺，文献［10］使用DMF，由于DMF 沸点较高，溶剂回收比较困难，并且成本高，因此通过筛选溶剂，以及对铂炭加氢还原工艺的研究，确定了还原时采用水作溶剂，三乙胺为催化剂，还原收率达到69.23%，较专利提高4%。

2 实验方法与结果

2.1 4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯的合成

于反应烧瓶中加入甲醇100mL，4－氯乙酰乙酸甲酯60g，降温到－10 ℃，缓慢滴加氯化亚砜50 mL，控制温度为－10～0 ℃。滴加完毕，于此温度下保温2h。加入0.5mL甲磺酸，减压蒸馏除去甲醇直至不出。控制水浴温度为80 ℃，真空度为0.09 MPa。将残留物降到室温后，于100 ℃时开始收集馏份，得到4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯63.76 g，收率为96.89%。

2.2 环合制备4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酰胺

于500mL四口烧瓶中加入甲醇200mL、甘氨酰胺盐酸盐16.12g、无水碳酸钠15.46g，搅拌下滴加20g的4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯，控制时间为2～3h，升温回流24h。停止加热，过滤。用50 mL甲醇泡洗，水浴将滤液减压浓缩至干，加入15 mL甲醇融合析晶，于20～25 ℃缓慢搅拌过夜14 h。过滤，用25mL甲醇洗涤，抽干，于50 ℃真空干燥1h，得到4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酰胺17.6 g，收率为85.2%。将母液继续减压浓缩至不出时，加入5mL 甲醇融合析晶过夜，过滤、干燥，得到回收品1.0g，收率为5.3%，总收率为90.5%。

2.3 脱保护制备2，4－二氧吡咯啉－1－基乙酰胺盐酸盐

于250mL四口烧瓶中加入乙酸60mL，搅拌下加入4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酰胺5g，通入盐酸，于25～30℃连续通酸气5h。过滤，用30mL二氯甲烷洗涤2次，于80 ℃真空干燥2h，得到2，4－二氧吡咯啉－1－基乙酰胺盐酸盐4.82g，收率为85.0%。

2.4 还原合成奥拉西坦粗品

于250 mL 四口烧瓶中加入水70 mL、三乙胺2.5mL，搅拌均匀，降温到5～10 ℃。搅拌下分次加入5g的2，4－二氧吡咯啉－1－基乙酰胺盐酸盐，分次加入硼氢化钾2.77g。于5℃保温0.5h，升温到25 ℃保温1h，减压浓缩，水浴温度为80 ℃，浓缩至干。加入5mL甲醇融合结晶，于20～25 ℃静置过夜，过滤，用10mL甲醇洗涤，抽干，于50 ℃真空干燥0.5h，得粗品3.42g，含量为83.91%（质量分数），折纯收率为69.23%。

3 讨 论

1）4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯的合成过程中，在甲醇溶剂中曾使用4－氯乙酰乙酸乙酯为原料，但在酸性条件下存在酯交换副反应，因此只能制备出混合丁烯酸酯。通过定性实验和标准对比，确定3种丁烯酸酯分别为4－氯－3－甲氧基丁烯酸甲酯、4－氯－3－甲氧基丁烯酸乙酯、4－氯－3－乙氧基丁烯酸乙酯，因此优选使用4－氯乙酰乙酸甲酯为起始原料。此外，精馏温度和氯化亚砜的质量对4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯质量以及环合收率都有很大的影响。

2）通过工艺改进，实现了4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐直接环合反应，去掉了酯化和氨化2步反应，并且环合收率也比专利文献中的有所提高。

3）通过筛选溶剂以及对铂炭加氢还原工艺的研究，改进了还原工艺，实现了还原采用水作溶剂，三乙胺为催化剂，还原收率达到69.23%，解决了专利中使用高沸点DMF 为溶剂、溶剂回收比较困难的问题，并且降低了成本，

通过在专利基础上对奥拉西坦的合成工艺进行优化，实现了4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐直接环合反应，去掉了酯化和氨化2步反应，简化了工艺，降低了成本。

／References：

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