一例晚期转移性结肠癌患者多学科协作多线治疗体会

王轶卓 姚程 王畅 吴海涛 李薇

一、病例介绍

患者女性，45岁。于2008年7月因右腹部疼痛、伴腹胀就诊，行腹部CT检查回报:升结肠占位性病变，大小约6 cm，侵及全层，伴局部淋巴结肿大。肺部CT检查未见转移。结肠镜下病理活检示升结肠腺癌。癌胚抗原(CEA)为67 ng/ml。于2008年7月10日行结肠癌根治术，术中见升结肠肿物侵及肠壁全层，与右侧卵巢及输卵管粘连，遂行右侧卵巢及输卵管切除术。术后病理提示:升结肠低分化腺癌，侵及外膜(肿物大小6 cm×5 cm×5 cm)，脉管可见癌侵及，神经及两切缘未见癌，系膜淋巴结3/13枚可见癌，输卵管系膜及卵巢表面可见癌侵及。术后诊断为结肠低分化腺癌ⅢC期(T4bN1bM0)，复查CEA恢复正常。术后1个月在外院行辅助化疗，5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙5天方案，应用6个疗程。术后随访14个月，患者病情稳定。2009年9月复查，发现CEA升高为27 ng/ml。行PET-CT检查提示右侧髂血管旁、腹主动脉旁多个淋巴结代谢活跃，最大者约为1．8 cm×1．9 cm，边界不清;余未见异常，来我科进一步治疗。

二、诊疗过程

2009年9月患者入院后诊断为结肠癌根治术后、结肠低分化腺癌Ⅳ期(复发转移)。入院后行K-ras基因检测，为突变型。CEA为27 ng/ml，血常规及血生化检查均正常，KPS评分为90分。多学科协作治疗专家组会诊意见:(1)患者为结肠癌根治术后，腹腔淋巴结多发转移，无法根治性切除，目前患者状态良好，无化疗禁忌，建议化疗联合分子靶向药物治疗;(2)患者 K-ras基因检测为突变型，不能选择EGFR类单抗药物。患者无高血压、冠心病、血栓性疾病等病史，分子靶向药物可选择贝伐珠单抗;(3)一线化疗方案可选择FOLFOX、XELOX或FOLFIRI方案。患者实际诊疗情况:患者因经济原因拒绝应用分子靶向药物，故给予FOLFOX方案化疗8个疗程，期间定期复查。2010年1月腹部增强CT检查提示右侧髂血管旁、腹主动脉旁淋巴结较前明显缩小，大小约为 0．5～0．8 cm，无新发病灶，CEA 为2．54 ng/ml。患者因应用FOLFOX方案后恶心、呕吐、四肢麻木明显，拒绝进一步化疗，故建议卡培他滨维持治疗。2010年2月该患回当地医院继续治疗，卡培他滨1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周为一疗程，维持治疗6个月，共9个疗程。患者因多方面因素一直拒绝复查。

2010年9月患者因阴道流血1周再次入院。腹部增强CT检查提示:双侧腹股沟、双侧髂血管旁、腹主动脉旁淋巴结肿大，大小约为0．5～2．8 cm，右髂血管旁病灶累积右侧腰大肌，子宫颈右侧壁可见软组织密度影，增强扫描可见强化;肺部CT检查未见异常。CEA为42．24 ng/ml。妇科检查提示转移灶侵及宫颈和阴道。多学科协作治疗专家组会诊意见:患者目前出现阴道流血，为肿瘤侵润所致，可考虑局部手术或放疗以缓解症状，后续化疗。实际诊疗情况:(1)患者拒绝手术。口服卡培他滨联合局部放疗，放疗范围包括双侧髂血管旁转移淋巴结、宫颈、阴道转移灶，56 GY/28 f。放疗后阴道流血停止。腹部增强CT检查提示子宫病变明显好转，腹腔淋巴结较前略有缩小，大小为0．5～2．3 cm，其他脏器未见转移。CEA为5．3 ng/ml。(2)放疗结束后，患者应用FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗9个疗程，治疗期间曾出现Ⅲ度血液学毒性反应。复查腹部CT检查提示腹腔淋巴结较前进一步缩小，大小为0．5～1．5 cm。CEA正常。复查后患者自行停止治疗。

2011年10月患者因出现腰骶部剧烈疼痛再次入院，癌痛评分为8分，经吗啡滴定后给予美施康定100 mg，2次/d，疼痛评分控制在1分。腹部增强CT检查回报:髂血管旁、腹主动脉旁肿大淋巴结较前明显增大、增多，病变累及右侧腰大肌及髂腰肌，病灶最大为3．5 cm(图 1a～c)，CEA为39 ng/ml。KPS评分为80分。多学科协作治疗专家组会诊意见:患者停止治疗后再次出现疾病进展，虽然既往应用FOLFOX及FOLFIRI方案均有效，但由于出现难以耐受的毒副反应，故此次考虑应用洛铂联合雷替曲塞方案，一方面可能减轻毒性反应，另一方面避免耐药。推荐化疗联合分子靶向药物治疗。实际诊疗情况:患者拒绝应用分子靶向药物，给予洛铂联合雷替曲塞治疗6个疗程。行PET-CT检查回报:最大病灶由3．5 cm缩小至1．8 cm(图1d～f)，无新发病灶。疼痛控制良好，美施康定由总量 200 mg/d，降到80 mg/d，疼痛评分为0分。CEA为8．72 ng/ml。继续上述化疗3个疗程。

图1 结肠癌患者应用洛铂联合雷替曲塞治疗前腹部CT检查和治疗6疗程后PET-CT检查图像

图2 结肠癌患者于2012年6月和2012年11月腹部CT检查图像

2012年6月患者在应用洛铂联合雷替曲塞治疗9个疗程后，腰骶部疼痛再次加重，美施康定增至240 mg/d，爆发痛1～2次/d，需加用盐酸吗啡片30 mg/次控制疼痛，疼痛评分维持在1～2分。腹部增强CT检查示双侧腹股沟、右侧髂血管旁、腹主动脉旁淋巴结较前增大，部分累及髂腰肌、腰大肌，较大的约为3．3 cm(图2a～c)，CEA 为 54．89 ng/ml。多学科协作治疗专家组会诊意见:目前患者盆腔内出现新发转移病灶，仍为不可切除，疼痛是其突出症状，为缓解疼痛，提高生活质量，可考虑局部放疗，同时口服卡培他滨联合治疗。根据病情进展情况再制定后续治疗方案。实际诊疗情况:患者行腹腔、盆腔放射治疗，放疗范围:右侧盆壁转移(与髂腰肌分界不清位置)，部分腹腔内淋巴结，40 GY/20 f。卡培他滨1 500 mg，2次/d口服14 d，每三周为一疗程，治疗后癌痛明显缓解。同步放化疗后，序贯给予化疗联合靶向治疗。结合以往化疗的毒副反应，治疗方案选择伊立替康单药联合贝伐珠单抗，共治疗7个疗程。腹部CT检查回报:双侧腹股沟、右侧髂血管旁、腹主动脉旁多发淋巴结肿大与同年6月影像学检查结果相比，有所减小(图2d～f)。CEA正常，癌痛基本消失，无需应用止疼药物。

图3 结肠癌患者于2013年10月腹部CT检查图像

2012年11月该患选择卡培他滨联合贝伐珠单抗方案作为维持治疗。卡培他滨1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周为一疗程;贝伐珠单抗，300 mg/次，每两周一个疗程。每2个月复查一次。2013年10月患者复查腹部CT检查提示腹腔转移病灶无进展(图3a～c)。患者目前疾病稳定，生活质量佳，未见明显毒副反应，继续维持治疗中。

三、讨论

延缓疾病进展、提高生活质量、延长生存期是晚期肿瘤患者治疗的目标，在多学科协作治疗模式下给予规范化、个体化的综合治疗是实现这一目标的重要保障。

该患能够长期生存，获益于多种治疗手段综合应用的多线治疗。对于不可切除的转移性结直肠癌，一线治疗、二线治疗以及后续的多线治疗，在总生存期延长的贡献中各占比例如何，这是人们关注的热点问题。目前多数观点认为一线治疗贡献最大，如一线治疗对肿瘤缓解深度和早期肿瘤退缩明显，则患者可有明显的生存获益，2013年ASCO年会公布的Fire3研究结果［1］及其相关解释反应了上述观点。随着化疗线数的后推，治疗反应率明显下降，因此有观点认为一、二线治疗失败后继续治疗对延长生存意义不大。但是，患者是否应该接受三线、四线乃至更多线的治疗应结合患者的意愿、体能状况、治疗失败原因、治疗敏感度以及经济条件等具体情况具体分析。本病例，患者较年轻、体能状态好、治疗愿望强烈、化疗、放疗敏感，接受了多线治疗，最终获益。对该患来说，三线、四线及后续的维持治疗对其生存的延长起到了重要作用。在该患的治疗过程中，及时的多学科协作治疗、适时的加入放疗、积极的癌痛控制等，都是其生活质量提高、生存延长的原因。

维持治疗是近年在不可切除转移性结直肠癌治疗中提出的较新观念，在高强度的联合化疗中间停止化疗或采用低强度维持治疗来控制肿瘤的“STOP AND GO”策略已经逐渐为临床医生及患者所采用。控制疾病、延缓进展、减轻毒性、降低治疗费用、提高进一步治疗耐受力、提高生活质量是维持治疗的目的。人们也正积极开展临床试验来验证其有效性及安全性。OPTIMOX-1、OPTIMOX-2、MACRO［2-4］等研究表明，维持治疗与持续化疗相比，它们的疗效基本相当，而维持治疗在耐受性方面有较大改善。另外，靶向药物用于维持治疗是否使患者获益也是当前讨论的热点问题，在今年ASCO年会最新报道的CAIRO3研究［5］证明了化疗联合贝伐珠单抗治疗后应用卡培他滨联合贝伐珠单抗作为维持治疗可使患者生存获益。本病例中，患者在一线治疗后应用卡培他滨作为维持治疗，持续半年时间，而在四线诱导治疗后采用了卡培他滨联合贝伐珠单抗作为维持治疗，到目前已近1年时间，体现了“打打停停”的治疗原则，患者耐受性好，生活质量高，生存获益。

四、专家点评

这是1例不可切除的晚期转移性结肠癌患者，经过化疗、放疗、靶向治疗、止疼对症治疗等多种手段联合的多线治疗后，使其获得了较好的生活质量，到目前为止生存期已达4年。对于晚期肿瘤患者，肿瘤的生物学特性、患者的个体差异是影响其生存的重要因素［6］。该患者一直未发生肝、肺、脑、肾等重要脏器的转移，对多线治疗、多种治疗方法均较敏感，是其长期生存的根本原因。多线治疗的应用，必须结合患者的具体情况具体分析，在治疗过程中按照“打打停停”的治疗原则，尽可能延缓疾病进展，达到延长生存的目的。另外，在整个治疗过程中要权衡疗效与毒性、生存与生活质量，在多学科协作治疗模式下使患者得到最优治疗。(点评专家:吉林大学第一医院肿瘤中心姚程教授)

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［2］ Tournigand C，Cervantes A，Figer A，et al．A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study．JCLIN ONCOL，2006，24:394-400．

［3］ Chibaudel B，Maindrault-Goebel F，Lledo G，et al．Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer?The GERCOROPTIMOX2 study．JClin Oncol，2009，27(34):5727-5733．

［4］ Tabernero J，Aranda E，Gomez A，et al．Phase IIIstudy of first-line XELOX plus bevacizumab(BEV)for 6 cycles followed by XELOX plus BEV or single agent(s/a)BEV as maintenance therapy in patients(pts)with metastatic colorectal cancer(mCRC)．The MACRO trial．Chicago，Illinois:McComick Place，ASCO 2010 abstract 3501．

［5］ Miriam Koopman，Lieke HJ Simkens，Albert J，et al．Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC):The phase III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group(DCCG)．Chicago，Illinois:McComick Place，2013 ASCO abstract 3502．

［6］ Khatri VP．Synchronous colorectal liver metastases:triumph of prospective randomized trials over observational bias leads to paradigm shift．Am Surg Oncol，2009，16:1762-1764．

王轶卓，姚程，王畅，等．一例晚期转移性结肠癌患者多学科协作多线治疗体会［J/CD］．中华结直肠疾病电子杂志，2013，2(4):191-194．