轻度认知障碍患者认知损害与高敏C－反应蛋白的相关性

朱丽平 王亚星 徐亮 张晓君

随着社会发展，人口老龄化日趋明显，痴呆患病率呈逐年增高的趋势。据统计，在发展中国家，65岁时痴呆患病率是1%～5%，75岁时接近6.5%，80～84岁时约为10.5%，85岁以上则高达20%以上。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常和痴呆之间的过渡阶段，据统计北京地区 MCI的患病率高达6.9%［1］（3%～8%），MCI患者如不经及时治疗则有50%以上会在5年内进展为痴呆［2］，相反，如对MCI患者予以积极有效的治疗则完全有可能延缓甚至避免痴呆的发生，因此早期识别MCI至关重要。近年来国外已有多项研究结果显示，高敏C－反应蛋白（high sensitive C－reactive protein，hs－CRP）水平与MCI、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）及血管性痴呆（vascular dementia，VD）密切相关［3］，但目前国内相关研究还相对较少。本文通过分析人群的横断面研究结果，探讨hsCRP水平与MCI认知损害风险的相关性，以便能够及早识别MCI。

1 对象和方法

1.1 观察对象 本次研究的人群来自“北京眼病研究”课题的目标人群。本研究于2011－04－2011－07对北京海淀区4个社区和大兴区榆垡镇3个自然村50岁以上（包括50岁）的居民进行了横断面研究，按分层、分段、随机、整群、等距的抽样原则进行抽样调查，并对其中资料完整者进行分析。本研究经北京同仁医院医学伦理委员会认可，所有参加者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 受试者一般情况调查:询问所有受试者糖尿病、高血压、冠心病、高脂血症及脑血管病等病史；测量身高、体质量及血压，并按公式BMI指数＝体质量（kg）／身高（m）的平方计算出BMI指数。

1.2.2 血液学指标测定:用免疫比浊法测定受试者血清hs－CRP水平；并分别用氧电极法及酶法测定血糖、肌酐、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）等水平。

1.2.3 认知功能测定:首先由专门受过培训的神经内科医生在安静的环境中对所有受试者用简易精神状态检查法（mini－mental state examination，MMSE）初步检测认知功能；然后以文盲组≤19分、小学组≤22分、中学及中学以上组≤26分为界，对MMSE异常人群再进一步进行日常生活能力量表（activities of daily living scale，ADL）、临床痴呆评定量表（clinical dementia rating scale，CDR）和Hachinski缺血指数量表测定；用Zung量表评定抑郁程度。最后，参照Petersen等的诊断标准，由两名以上神经内科医生根据病史、体检、精神状态检查、神经心理量表评分作出MCI诊断。MCI纳入标准:（1）认知功能下降:主诉或知情者报告有认知损害，而且 MMSE评分异常；（2）日常基本能力正常，CDR评分＝0.5；（3）根据美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册第四修订版（DSM－Ⅳ）及美国神经病学、语言障碍和卒中－老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS／ADRDA）诊断标准排除痴呆的可能；（4）排除下列情况:有精神病史、先天精神发育迟缓及抑郁症患者；有可引起脑功能障碍的神经系统疾病如帕金森病、头外伤等；患有严重心肺肝肾功能障碍、重度内分泌疾病、感染性疾病、风湿性疾病、肿瘤以及中毒性脑病者；有酒精或药物依赖者；有特殊药物服用史者；因失语、耳聋、失明或其他因素不能配合认知检查者。依据上述诊断标准筛选出MCI患者，将MCI者归为病例组，将MMSE正常者归为认知正常组，比较两组各项指标的差异，并分析hs－CRP水平与 MCI发病风险的相关性；将MCI组的MMSE评分划分为定向力、记忆力、注意及计算力、回忆、语言五项分测验，分析hs－CRP水平与各项分测验评分的相关性。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行分析。计数资料以例数形式表示，两组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布者（hs－CRP水平）进行自然对数转换后符合正态分布，两组间比较采用t检验。用Logistic回归分析MCI的相关危险因素，计算OR值及95%可信区间；用秩相关分析MCI组hs－CRP水平与MMSE的5项分测验评分之间的相关性。取α＝0.05。

2 结果

共抽样调查3469人，其中资料完整者3127人，年龄50～93岁，平均（64.6±9.8）岁，其中农村人口 1518 名 （48.5%），男 645（42.5%）、女 873（57.5%），城市人口1609名（51.5%），男714名（44.4%）、女895名（55.6%）。所有观察对象中确诊MCI 62例，痴呆25例，认知正常者3040例。

表1 MCI组与认知正常组的一般情况比较

2.1 一般情况及临床指标比较 MCI组与认知正常组相比，MCI组的年龄偏大（P＜0.01）、女性偏多（P＜0.05）、学历偏低（P＜0.01）、农村人口比例偏高（P＜0.05）、患脑血管病及高血压病的比例偏高（P＜0.05）、收缩压水平偏高（P＜0.01）、hs－CRP水平偏高（P＜0.05）；两组患糖尿病、冠心病及高脂血症的比例、BMI指数、血糖、肌酐、HDL、LDL、三酰甘油及胆固醇水平等均无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2 hs－CRP水平与 MCI风险的相关性分析Logistic回归分析发现hs－CRP水平与 MCI的发病风险呈正相关（β＝0.227，OR＝1.255，95%CI＝1.158～1.360，P＝0.000），在校正了性别、年龄、教育程度、居住地等影响因素后仍呈正相关（β＝0.183，OR＝1.201，95%CI＝1.096～1.315，P＝0.000）。

2.3 hs－CRP与MCI组各认知分项评分的相关分析 hs－CRP与定向力、记忆力、注意及计算力、回忆、语言5个分项评分之间均呈负相关趋势，但无统计学差异（r分别为－0.092、－1.141、－0.283、－0.044、－0.187，均P＞0.05）。

3 讨论

C－反应蛋白（C－reactive protein，CRP）是一种由肝细胞合成和分泌的急性期反应蛋白，是炎性反应的重要标记物。健康人血清CRP浓度很低，平均1mg／L，以往只有CRP水平达到3～5mg／L以上时实验室才能被检测到，这对健康人群微量CRP的检测意义不大，近年来随着检验技术的进步，可以用较敏感的方法来测定血清较低水平的CRP，最低检测浓度可达0.007mg／L，这种 CRP即hs－CRP。hs－CRP是一个稳定、易检测、高度敏感并且具有重要临床应用价值的实验室指标，hs－CRP作为一种新型炎性标志物，与动脉粥样硬化、脑血管病、MCI及痴呆等疾病密切相关，可以在一定程度上体现疾病的动态变化。有研究表明在临床确诊痴呆之前15年即可能出现炎性反应即hs－CRP升高［4］，hs－CRP越高则往往提示 VD 和 AD的发病风险越高［5］。

AD是一种原发性中枢神经系统退行性疾病，研究表明AD患者血清hs－CRP水平明显高于健康对照组［6］，而且在脑内淀粉样蛋白斑及脑的微血管中也可检测到高水平的hs－CRP［7］，表明炎性反应在AD的发生发展中起到了关键的作用。

动脉粥样硬化的形成其实就是慢性炎性反应的过程。Burke等发现在动脉粥样硬化斑块的脂质核心及巨噬细胞的胞浆内有大量hs－CRP沉积［8］，这提示炎性反应与动脉粥样硬化的形成有关。一方面hs－CRP与动脉粥样硬化的形成有关，另一方面有文献报道hs－CRP水平又与脑白质损伤［9］和无症状梗死［10］密切相关，而这些因素又都是VD的危险因素，所以hs－CRP水平可能间接反映VD的发病风险，目前国外已有研究报道，VD患者血清hs－CRP较健康对照组明显升高.提示hs－CRP升高可能是VD的一个重要的可检测的实验室指标之一［11］。

MCI是介于正常和痴呆之间的过渡阶段，如能早发现、早干预则完全有可能避免痴呆的发生，因此近年来寻找与MCI相关的预测指标已成为研究热点。有研究表明hs－CRP是MCI认知下降的重要预测指标，Xu等［12］对168例 MCI患者随访两年发现CRP水平与MCI患者的认知损害进展程度密切相关，CRP水平越高者则认知下降、发展为痴呆的风险越高。Yaffe等［13］对3031位老人进行的健康ABC研究发现CRP水平高者比CRP水平低者发生认知损害的风险更高。Roberts等［14］对1883位老年人进行的研究发现血清hs－CRP水平与MCI患者的认知损害程度明显相关，而且hs－CRP水平与MCI患者的注意、执行功能损害程度也明显相关；hs－CRP水平高的MCI患者进展为痴呆、尤其是进展为AD的风险明显增高。

本研究是在社区人群基础上进行的横断面研究，在一定程度上避免了医院选择偏倚；在病例筛查的过程中，本研究根据不同教育程度对MMSE评分在异常分界值升高2分以内的所有病人均进一步补充了ADL、CDR量表筛查，尽可能避免了MCI患者漏诊的可能；并且在基本情况调查和统计处理时尽可能降低了hs－CRP的影响因素，结果发现年龄、性别、教育程度、居住地、收缩压及脑血管病、高血压病史可能是MCI的影响因素，在校正了这些因素后发现hs－CRP水平与MCI发病风险之间仍然存在明显相关性，hs－CRP水平越高者其MCI发病风险越高，这与以往的文献报道相似［15］。本研究中hs－CRP水平与MCI患者的各认知分项评分之间无显著相关性，但有呈负相关的趋势，与既往的研究结果不完全一致，这可能与本研究的病例数较少和MMSE五项分测验的划分方法不同有关，今后还需进一步扩大样本量研究。

综上所述，目前国内外多项研究均表明hs－CRP水平与MCI发病风险之间存在相关性，提示炎性反应和血管因素在MCI的发病机制中可能起到关键的致病作用，动态监测血清hs－CRP水平变化可帮助识别有认知损害的高风险个体，对老年神经系统疾病的预防、病情严重程度的判断以及预后的评估也有指导意义。今后尚需在此次横断面研究的基础上扩大样本量进行纵向随访研究，进一步探讨hs－CRP对MCI患者认知损害的预测价值。

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