三氧化二砷联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征的临床研究

张雅西 梁月娜

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组异质性造血干细胞恶性疾病［1］。我们对我院20例MDS患者采用三氧化二砷(ATO)联合沙利度胺治疗，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2008年7月－2012年6月来我院就诊的20例MDS患者作为治疗组，其中男性12例，女性8例，年龄28～76岁，中位年龄48岁，其中难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)10例，难治性贫血(RA)6例，环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)3例，慢性粒单核细胞性白血病(CMML)1例。选取同期来我院就诊的16例MDS患者作为对照组，其中男性9例，女性7例，年龄32～74岁，中位年龄49岁，其中难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)8例，难治性贫血(RA)5例，环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS)2例，慢性粒单核细胞性白血病(CMML)1例。两组患者的临床资料经比较具有可比性，无统计学差异(P＞0.05)。

1.2 治疗方法

观察组:三氧化二砷，每天1次，每次10 mg，连用5天，休息2天，4周为1个疗程，间隔3周重复，共用药6个月;沙利度胺，100～300 mg/d，前7天100 mg/d、1周后根据患者耐受情况逐渐增加至300 mg/d，共用药6个月。对照组:应用雄激素、促红细胞生成素、干扰素、GSF、输血等对症支持治疗，共用药6个月。

1.3 观察指标

化疗前及化疗后骨髓恢复期检测VEGF。应用由北京健平金星生物科技有限公司生产的VEGF检测试剂(血管内皮生长因子检测试剂盒-VEGF-KIT)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)，严格按照说明书要求进行测定。

1.4 疗效评定

疗效根据国际工作组(IWG)2006年颁布的MDS疗效修订标准进行评价［2］，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、血液学进步(HI)、无效。总有效率(%)=1－无效率。无疾病进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)的起始时间为治疗开始日，终止时间分别为疾病进展日和死亡日。

1.5 统计学处理

应用SPSS 17.0统计软件对所收集的数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两组间均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组中完全缓解5例、部分缓解6例 、血液学进步7例、无效2例，总有效率为90%。对照组中完全缓解0例、部分缓解2例 、血液学进步6例、无效8例，总有效率为50%。两组疗效经比较差异具有统计学意义(χ2=10.36，P＜0.05)。

2.2 两组不良反应比较

两组患者治疗期间均无恶心、呕吐、头痛、浆膜腔积液及皮肤粗糙等不良反应出现，肾功能和心电图正常。治疗过程中，对照组7例并发感染，感染率为43.75%;观察组2例并发感染，感染率为10.00%。两组比较差异具有统计学意义(χ2=5.40，P＜0.05)。观察组中2例颜面和四肢轻度浮肿，3例便秘，1例肝功能轻度异常，但均能耐受治疗。对照组中2例肝功能轻度异常。两组不良反应比较，无统计学差异(P＞0.05)。

2.3 两组患者VEGF水平比较

两组患者治疗前VEGF水平比较无显著差异(P＞0.05)，治疗后两组患者VEGF水平与治疗前相比均呈大幅度下降，差异显著(P＜0.01)，治疗后观察组患者VEGF水平的下降幅度与对照组比较，差异显著(P＜0.05)，具有统计学意义，见表1。

表1 两组患者治疗前后VEGF水平比较(±s，ng/L)

表1 两组患者治疗前后VEGF水平比较(±s，ng/L)

组别例数 治疗前 治疗后 χ2P 20 219.3 ±33.6 142.3 ±19.8 16.357＜0.01对照组 16 216.6 ±35.1 179.1 ±20.6 11.533＜0.01 χ1治疗组0.751 9.579 P ＞0.05＜0.05

2.4 随访结果

患者均获随访，随访时间为2～68个月，中位随访时间为12个月，中位治疗为3(2～6)个疗程。两组患者的无疾病进展生存时间和总生存时间比较:观察组中位无疾病进展生存时间为26个月，95%CI为9.17-42.83个月，对照组中位无疾病进展生存时间为10个月，95%CI为 3.18-16.22 个月，χ2=5.044，P=0.027;观察组中位总生存时间为36个月，95%CI为8.65-63.40个月，对照组中位总生存时间为12个月，95%CI为5.5-18.90 个月，χ2=4.631，P=0.033，均有显著差异，具有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

MDS是起源于多能造血干细胞的1种克隆性疾病，临床上主要表现为造血细胞质和量上出现不同程度的异常变化。近年来，研究表明ATO可使部分低危或高危MDS患者的获血液学与细胞遗传学缓解，但在老年中、高危MDS患者的治疗效果和预后均较差，有效率仅有45%～70%［3］。

卢洁等［4］表明三氧化二砷体内诱导人MDS荷瘤小鼠细胞凋亡至少通过两条重要的途径:一是线粒体介导-Caspase依赖途径;二是NF-κB信号途径，这两条途径相对独立，又在一定水平上相互关联，认为ATO体内诱导细胞凋亡过程复杂，是多条途径、多个水平、多个步骤和多种因子之间相互协调的网络效应，并非单一途径，实验为临床治疗MDS提供了新的思路。刘俊青［5］表明在临床有效血药浓度范围内As2O3显著抑制Molt-4细胞和Mutz-1细胞的增殖，As2O3对这2种白血病细胞株的生长抑制作用呈时间和剂量依赖性。Pan-caspase抑制剂能部分抑制As2O3诱导的Molt-4细胞凋亡，而Caspase-3、Caspase-7和Caspase-8抑制剂均不能抑制As2O3诱导的Molt-4细胞死亡。As2O3可诱导Molt-4和 Mutz-1细胞发生自噬性细胞死亡。As2O3可能通过使Beclin-1蛋白表达增强导致细胞发生自体吞噬，进一步引起自噬性细胞死亡。As2O3对白血病细胞株Bcl-2家族蛋白表达也有影响，As2O3对Bcl-2家族蛋白表达的影响可能与其诱导自噬性死亡有关。吴小建等［6］指出MDS患者CD4、CD25阳性表达Treg占CIMT阳性表达T细胞比例及FOXP3基因表达水平随预后危险级别的升高而升高，提示免疫异常是MDS疾病的发生、发展的一个促进因素。

沙利度胺是1种免疫抑制剂，其能抑制碱性成纤维细胞因子、血管内皮因子抗血管生成，同时还能对抑制性造血因子分泌进行下调，起到抑制细胞毒性T细胞、免疫调节的作用，从而促进细胞因子的产生、CD8阳性表达T细胞亚群增殖及细胞毒作用。严利文等［7］通过研究发现沙利度胺可以通过影响T淋巴细胞的增殖、早期凋亡以及 CD152、CD28，IL-6、TNF-α、IL-10 mRNA的表达，对健康人T淋巴细胞具有免疫调节作用。翟欣辉等［8］指出沙利度胺联合化疗可提高急性白血病患者的缓解率，有可能成为1种抑制白血病细胞生长及浸润的有效治疗方法。

癌细胞的生长、转移依赖新生血管的形成，血管内皮生长因子(VEGF)是最有效的促血管生长因子。VEGF可以促进MDS的病理学改变，而三氧化二砷对MUTZ-1细胞有明显生长抑制作用［9］。联合用药组的抑制作用明显强于三氧化二砷、沙立度胺单独用药组，低浓度沙立度胺对VEGF表达无明显抑制作用，高浓度沙立度胺对VEGF表达有明显抑制作用，三氧化二砷在一定浓度范围内能抑制VEGF表达，呈浓度依赖，联合用药组抑制作用明显强于三氧化二砷、沙立度胺单独用药组，沙立度胺凋亡率随着药物浓度增加无明显升高，三氧化二砷组凋亡率随着药物浓度增加升高，呈剂量依赖，联合用药组随着药物浓度增加表达亦下降，呈剂量依赖［10］。本组结果观察组总有效率为90%，对照组总有效率为50%，两组临床疗效经比较P＜0.05，对治疗有效的患者生存期明显延长。对照组感染率为43.75%;观察组感染率为10.00%，两组感染情况经比较P＜0.05。两组不良反应经比较P＞0.05。

从本研究结果可以看出，在临床上三氧化二砷联合沙利度胺能大幅度的提高MDS患者的三系血细胞，最大限度地降低骨髓原始细胞数量，促进血液学反应改善，可提高患者生活质量，延长生存时间，疗效确切，且感染率低，耐受性好，不良反应少，值得临床上推广使用。

［1］黄望香，罗 玲，叶春桃，等.三氧化二砷联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征〔J〕.南昌大学学报(医学版)，2011，51(1):62.

［2］张之南，沈 悌.主编.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第3版.北京:科学出版社，2007:157～163.

［3］罗 琼，石秋杰，尤学芬，等.三氧化二砷抗骨髓增生异常综合征骨髓血管新生机制的初步探讨〔J〕.山西医药杂志，2012，41(8):758.

［4］卢 洁，金 洁.三氧化二砷体内诱导人骨髓增生异常综合征荷瘤小鼠细胞凋亡机制的研究〔J〕.中华儿科杂志，2006，44(10):782.

［5］刘俊青.三氧化二砷诱导白血病细胞株自噬性死亡及其分子机制研究〔D〕.浙江大学，2007.

［6］吴小建，黄芳媚，王 勇，等.骨髓增生异常综合征患者CD4+CD25+调节性T细胞、调控基因FOXP3的表达及意义〔J〕.实用临床医学，2010，11(1):5.

［7］严利文，李 晶，裘影影，等.沙利度胺对人T淋巴细胞的免疫调节作用〔J〕.江苏医药，2008，34(6):549.

［8］翟欣辉，魏绪仓，王 一，等.沙利度胺治疗急性白血病的疗效及对血管调控因子水平的影响〔J〕.白血病·淋巴瘤，2011，20(8):486.

［9］郝 杰，李雪莲，李良群，等.硼替佐米和沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤疗效分析〔J〕.实用癌症杂志，2011，26(3):300.

［10］章红涛，张艳芳，赵 芳，等.MPV方案治疗难治性复发性多发性骨髓瘤18例临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2010，25(1):71.