泼尼松联合霉酚酸酯结合中药治疗重症IgA肾病

王丽伟

(解放军艺术学院院务部门诊部，北京，100081)

IgA肾病在肾小球疾病中是较为常见的一种临床病理综合征，发病率可高达原发性肾小球肾炎疾病总数的25% ～33%[1]，研究表明约有1/3的IgA肾病患者会最终发展成为终末期肾功能衰竭[2]。临床上主要表现为蛋白尿和反复发作性血尿，部分患者出现高血压和肾功能不全[3]。发病原因和发病机制不明，目前推断循环中免疫复合物沉积于系膜区可能是一个重要的原因。此种复合物通过激活补体、介导炎症和自身免疫过程，在整个发病过程中涉及众多的炎性因子;另外细胞介导的不伴体液免疫的致肾炎的过程也可能是发病的机制[4]。病理特点是肾小球系膜增生基质增多、出现IgA为主的沉积物。Lee提出IgA肾病按病理变化分为5型[5]。IgA肾病预后情况与患者的临床类型、肾活检病理的改变轻重有着密切联系。Lee氏Ⅱ级以下的轻型IgA肾病仅表现为少量蛋白尿或血尿、肾活检病理损害轻微，患者预后较好，而Lee氏分级Ⅲ级以上诊断为重症IgA肾病，有大量蛋白尿(＞1.0g/24 h)以及高血压和肾活检病理有袢坏死，新月体形成等病变大幅增加或肾小球硬化比例升高、同时肾小管受损、肾间质纤维化较重，这些情况使得患者预后不佳，需给予积极治疗，以改善预后[6－7]。

针对Lee氏III级以上的患者，可的松类激素治疗可以减少蛋白尿和减低终末期肾功能衰竭的风险[8]，目前较常用的治疗方法采用激素联合细胞毒药物[9－10]，比如，采用泼尼松联合环磷酰胺(CYC)治疗重症IgA肾病患者可以提高缓解率[7，11]。由于IgA肾病发病主要是由于体内T细胞失调、B细胞过度反应所致[4，12－13]，利用环磷酰胺、激素等药物调节 T 细胞和B细胞的免疫功能，对预后改善有很好的作用[12]。但其不良反应发生率高，部分病例作用不明显[3]。现已有研究表明霉酚酸酯(MMF)可用于治疗IgA肾病[14－15]。MMF的活性成分霉酚酸能够选择性抑制嘌呤代谢，能够对T、B淋巴细胞增生进行有效抑制同时对于内皮细胞黏附分子的表达和白细胞向炎症位点募集产生抑制。同时可增强对单核细胞增殖的抑制作用，其能够诱导免疫细胞分化，进一步减轻炎症反应，同时能够直接抑制B淋巴细胞的增殖，从根本上阻断抗体的生成，高效地降低黏附分子活性，使炎细胞渗出率减少，阻止内皮细胞及系膜细胞的增殖，所表现的肾毒性不明显[16－17]。MMF与 CYC相比，在治疗某些肾脏疾病，如狼疮性肾炎患者时不仅临床疗效良好，而且不良反应较少[18]。但目前尚无有关研究就MMF与CYC对于Lee分级Ⅲ级以上、重症IgA肾病的临床疗效进行评价，因此，本研究通过对泼尼松联合MMF结合中药汤剂治疗重症IgA肾病的疗效观察，与泼尼松联合CYC治疗效果比较，进而探讨MMF结合中药汤剂治疗重症IgA的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年1月至2010年1月在西京医院肾脏内科住院的重症IgA肾病患者84例，经肾活检确诊并符合入选标准，其中男性患者51例，女性患者33例，根据入院先后顺序按随机原则入组，分别给予泼尼松联合MMF结合中药汤剂治疗(MMF组，n=42)，或采用泼尼松联合CYC治疗(CYC组，n=42)。其中MMF组患者中，男性患者24例，女性患者18例，年龄19.2～68.4岁，平均(39.8±3.81)岁。CYC组患者中，男性患者27例，女性患者15例，年龄21.1～61.7岁，平均(34.4±6.78)岁。

1.1.1 入选标准 1)年龄在18～70岁之间;2)病理指标:经肾活检病理被确诊为IgA肾病，Lee分级为Ⅲ级以上;3)临床指标:尿蛋白定量≥1.0 g/24 h、血肌酐＜ 267 μmol/L(3 mg/dl)。

1.1.2 排除标准 1)年龄小于18岁或大于70岁;2)已怀孕女性或观察期间有妊娠意向的女性;3)存在重度感染或免疫功能缺陷;4)存在紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎或其他继发性疾病;5)存在肝脏疾病或者肝功能不全;6)血肌酐＞267μmol/L(3mg/dl)或肾小球滤过率＜30 mL/min;7)入组前1个月内接受过其他免疫抑制剂治疗。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有患者口服泼尼松0.8～1.0 mg/(kg·d)，6～8周后逐步减量至10 mg/d维持。

MMF组:诱导期剂量1.5 g/d，持续6个月;维持期剂量0.75～1.0 g/d，持续12个月。同时服用中药汤剂调气清热，活血利湿方。组成为:柴胡12 g、黄芩12 g、枸杞子15 g、菊花10 g、白术20 g、白芍15 g，川芎15 g、生大黄8～15 g。湿热显著者，加用苍术20 g、薏苡仁30 g、猪苓12 g、茯苓20 g;脾肾虚损显著者，加黄芪 60 g、山药15 g、黄精12 g、杜仲15 g、巴戟天15 g、山茱萸15 g。每日1剂，水煎服，并随证加减。

CYC组:诱导期剂量为0.8～1.0 g/月，静脉滴注，持续6个月;维持期剂量0.8～1.0 g/3月，持续12个月，总量8～10 g。其他治疗:所有患者在无禁忌症情况下均接受血管紧张转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张受体抗剂(ARB)治疗，对于高血压者合并使用钙拮抗剂，尽量控制血压＜17/11 kpa(130/80 mmHg)，水肿明显者加用利尿剂。部分患者同服用潘生丁等可抗血小板作用的药物，对两组比较的差异无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2.2 观察指标 对所有患者进行为期18个月以上的随访，每月1次，对病情变化、不良反应进行观察、记录，并进行实验室检测，监测患者24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐、血浆白蛋白、内生肌酐清除率、血浆总蛋白、三酰甘油、总胆固醇以及天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶变化情况。

1.2.3 疗效判断标准 疗效评估参考以前的研究并做了部分改动[12]，完全缓解(CR)即24 h尿蛋白定量＜0.4 g/d，血清白蛋白＞35 g/L，肾功能表现稳定;部分缓解(PR)即24 h尿蛋白定量下降程度超过了基础值的50%，其肾功表现稳定。无效(NR)即24 h尿蛋白定量下降比基础值小至少50%，或在观察期内患者的血肌酐水平在原有基础上升高50%以上，持续时间超过两个月。有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.3 统计学处理 应用SPSS 12.0统计软件进行统计学处理，计量数据所采用的是(±s)来表示的，组间比较采用的是t检验的方法，计数资料则用例数的百分率来表示，而组间的比较则是用卡方检验的方法。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 接受治疗前MMF组和CYC组患者在年龄、性别、血压、24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、血浆白蛋白水平、肾脏病程、肾损害临床表现及肾脏病理改变等指标方面的差异无统计学意义(P＞0.05)，详见表1。

表1 治疗前患者体征比较

表2 霉酚酸酯及CYC治疗治疗后的影响

2.2 临床疗效 泼尼松联合MMF结合中药汤剂组完全缓解16例(38.1%)，部分缓解20例(47.6%)，总有效率85.7%，泼尼松联合 CYC组完全缓解9例(21.4%)，部分缓解 17例(40.4%)，总有效率61.8%，泼尼松联合MMF结合中药汤剂组总有效率明显优于CYC组(P=0.013)。此外，泼尼松联合MMF结合中药汤剂治疗组中有37例(88.1%)患者尿沉渣红细胞计数下降＞50%，泼尼松联合CYC治疗组中则仅有26例(61.9%)患者尿沉渣红细胞计数下降＞50%;MMF结合中药汤剂治疗组中仅有2例(4.8%)患者血肌酐上升超过治疗基值50%，CYC治疗组中则有7例(16.7%)患者血肌酐上升超过治疗基值50%，(P＜0.05)。在整个研究观察期内，所有患者血压均得到有效控制，两组间无统计学意义(P＞0.05)，详见表2。

2.3 两组患者治疗前后主要实验室指标变化 详见表3。

表3 两组患者治疗前后主要实验室指标变化

2.4 不良反应 MMF组治疗半年后1例并发带状疱疹，1例在经过3个月治疗后出现了上呼吸道感染并发症，白细胞下降以及肝酶升高的现象没有出现。CYC组不良反应出现8例次，而3例在治疗过程中出现了较明显的恶心和呕吐等一系列消化道症状。细菌性肺炎1例、带状疱疹1例、白细胞下降1例、肝酶升高以及脱发各出现1例。结果见表4。

表4 MMF组和CYC组不良反应比较

3 讨论

本研究结果表明，应用泼尼松联合MMF结合中药汤剂或是泼尼松联合CYC治疗重症IgA肾病均取得了一定的疗效，但MMF组的总有效率高于CYC组而不良反应少(P＜0.05)。MMF组治疗半年后有1例并发带状疱疹，1例在经过3个月治疗后出现了上呼吸道感染并发症，白细胞下降以及肝酶升高的现象没有出现。这与本研究所用MMF的初始剂量较小有一定的关系[19]。有学者认为MMF治疗肾小球疾病合理用药剂量应该在1.5～2.0g/d范围内，如果小于或是大于此范围效果都不明显，而且剂量过大还容易发生不良反应。临床经验表明针对于中国患者1.5/d的初始剂量是最佳剂量，在治疗中要把握好长疗效，慢减药的原则。同时错开两种药的减量时间防止对疗效产生不良影响。

IgA肾病中医属“尿血”“尿浊”范畴，其重证多因气血失和，湿热内聚，瘀血阻络，血络损伤而成，辨证以正虚为主，或虚中有实，或虚实错杂。故治疗以调气清热，活血利湿为原则。方中柴胡辛平升发，舒利胆腑，畅达三焦，黄芩苦寒，清理郁积之火;菊花疏散上焦之热;配白芍益阴柔肝，白术温中健脾以化中焦之湿，枸杞子补肾益精，养肝补血，川芎配大黄行滞以活血，逐瘀散结，随症化裁，苍术、薏苡仁、猪苓、茯苓等清利湿热、淡渗水湿;黄芪、山药、黄精、杜仲、巴戟天、山茱萸等健脾益肾。全方寒温并用、攻补兼施，达气化水行，血行脉内，湿热瘀毒祛除的作用。

经过临床18个月的治疗，两组患者24 h尿蛋白定量均有很大幅度的下降，但是联合用药MMF组效果要明显的优于CYC组，其差异具有统计学意义(P＜0.05)。两组患者血清白蛋白及总蛋白均较治疗前升高(P＜0.05)，但MMF治疗组患者血清胆固醇、三酰甘油较治疗前明显降低(P＜0.01)，而CYC治疗组患者则无明显变化。血脂变化是否能够影响肾脏疾病一直是医学界争议的话题，但血脂的变化会影响到肾病患者的并发症以及心血管系统疾病发生及其预后却是不争的事实。同时更是会直接影响到肾病患者的生存质量，目前尚不清楚MMF在重症IgA肾病患者中降低血脂的机理，有待于更加深入的研究。

综上，泼尼松联合MMF结合中药汤剂在临床上治疗重症IgA肾病，中医辨证施治，扶正祛邪，整体调节，作用缓慢持久，可长期服用，配合西药，取长补短，充分发挥各自优势，可起到提高疗效，缓解病情，缩短疗程，延缓或阻止肾衰的进程。缓解率明显高于泼尼松联合CYC静脉滴注疗法，能更有效降低患者24 h尿蛋白定量，改善患者血脂和血浆白蛋白水平，维持患者肾功能稳定，并且MMF不良反应发生率显著低于CYC疗法。但MMF价格较高，因此其在临床上的推广应用仍有待于进一步深入探讨。

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