甘露聚糖肽联合化疗药物腹腔灌注治疗老年恶性腹水近期疗效

赵月鸣 邢德君 (吉林省肿瘤医院内三科，吉林 长春 130021)

恶性腹水是晚期恶性肿瘤患者常见的并发症之一，大量腹水引起腹胀、腹痛、食欲下降、周身乏力、少尿等症状，严重影响患者的生存质量。腹腔灌注治疗是肿瘤患者恶性腹水最为常用的一种临床治疗方法。我科对老年恶性腹水患者采用甘露聚糖肽联合化疗药物腹腔灌注治疗恶性腹水，取得了较好的治疗效果，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2009年9月至2013年5月我科收治老年晚期肿瘤致腹水患者47例，男24例、女23例;年龄60～78岁，平均66.8岁。经彩超、CT检查证实中、大量腹水，腹水脱落细胞中均查到癌细胞。其中胃癌20例，卵巢癌12例，结肠癌6例，直肠癌4例，肝癌2例，宫颈癌2例，胰腺癌1例。所有患者停止手术、化疗、放疗等治疗1个月以上并且拒绝全身化疗或体质较差无法耐受全身化疗。健康状况评分(Karnofsky法)≥50分，预计生存期大于3个月。肝功、肾功、凝血功能及血常规正常或接近正常，重要脏器功能无明显异常。将纳入患者随机分为两组，观察组25例，采用甘露聚糖肽联合化疗药物腹腔灌注，其中大量腹水11例，中等量14例。对照组22例，采取化疗药物腹腔灌注，其中大量腹水10例，中等量12例。两组一般情况比较无显著性差异(P＜0.05)。

1.2 治疗方法 所有患者均行腹腔穿刺置单腔中心静脉导管，外接引流袋排液，首次腹水排液量＜2 000 ml，2～3 d内尽量排尽腹水。在体质可耐受的情况下，每次腹腔注药前尽量将腹水排净。观察组腹腔灌注顺铂60 mg(或氟尿嘧啶500 mg)+甘露聚糖肽40 mg(商品名:力尔凡，吉林省一心制药有限公司生产)+地塞米松5 mg+生理盐水100 ml;对照组腹腔内灌注顺铂60 mg(或氟尿嘧啶500 mg)+地塞米松5 mg+生理盐水100 mg。注药后嘱病人每隔15 min变换体位1次，持续2 h，使药物充分与腹膜接触以利于药物吸收。封管观察72 h后给予再次引流，至腹水引流量少于50 ml，经彩超证实腹水极少或消失后拔腹腔留置管，停止注药。顺铂与氟尿嘧啶交替使用。2次/w，一般给药1～3 w;治疗前后监测肝功、肾功、血常规、凝血常规、心电图变化，彩超检查判断腹水的变化，同时观察患者的一般状况，进行KPS评分并详细记录用药后的不良反应。如有不适，及时给予对症处理。治疗后4 w评价疗效。腹腔灌注前给予格拉司琼预防胃肠道反应，并给予必要的水化碱化。

1.3 疗效评价标准 参照世界卫生组织(WHO)癌性渗液标准判定。完全缓解(CR):积液完全消失，症状缓解并至少维持4 w以上;部分缓解(PR):积液减少≥50%，症状缓解并至少维持4 w以上;稳定(NC):积液减少＜50%，无增加趋势，症状无明显变化;进展(PD):积液无减少或短期内大量增加，4 w内需再次抽液。以彩超检查结果衡量腹水量。有效率=CR+PR。

1.4 生活质量评价标准 以KPS评分标准为指标，在治疗前、治疗后4 w进行评分。KPS评分较治疗前≥10分为改善;评分无变化为稳定，减少≥10分为进展。生活质量的评价以其改善率来反映。生活质量改善率=治疗后评分提高者总例数/每组总病例数×100%。

1.5 不良反应评价标准 按NCI-CTC3.0分级标准进行评价。

1.6 统计学方法 使用SPSS13.0统计软件进行分析，率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效 观察组 CR 10例(40.0%)，PR 12例(48.0%)，NC 2例(8.0%)，PD 1 例(4.0%)，总有效率为88%(22/25);对照组 CR 5例(22.7%)，PR 9例(40.9%)，NC 5例(22.7%)，PD 3 例(13.6%)，总有效率为63.6%(14/22)，两组比较差异有统计学意义(χ2=3.87，P=0.049)，见表1。在12例卵巢癌来源的腹水患者中，CR 8例，PR 2例，总有效率为85.7%，提示卵巢癌腹水行腹腔化疗的效果较其他肿瘤来源的恶性腹水的治疗效果要好。

2.2 生活质量 治疗后两组患者生活质量均明显改善，主要表现为腹部胀痛减轻，体力、食欲改善。观察组改善率为84.0%，对照组为54.5%，其中改善21 vs 12例，稳定3 vs 7例，进展1 vs 3例，两组比较差异显著(χ2=4.83，P=0.027)。

2.3 不良反应 治疗过程中两组部分患者出现低热、腹部胀痛、骨髓造血功能抑制及胃肠道反应，均为Ⅰ～Ⅱ度，经支持对症治疗后均缓解。未出现肝肾功能衰竭等严重并发症。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组不良反应比较〔n(%)〕

3 讨论

腹水形成机制复杂，主要有以下几个方面:肿瘤细胞致淋巴管道梗阻增加淋巴液流体静压，使淋巴回流受阻，从而导致水和蛋白吸收减少，潴留于腹腔;肿瘤侵及腹膜和肠壁，使血管内皮细胞受损，增加血管通透性，血液中大分子物质渗出;肿瘤引起腹膜新生血管的形成与腹水增加有关。近年研究表明一些细胞因子如血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等可以增加血管通透性，同时促进新生血管形成，使滤过面积增高，从而导致腹水产生〔1～3〕。腹腔灌注治疗是近年来最常用最有效的缓解癌性腹水的方法。腔内给药吸收慢，药物维持较高浓度和较长时间，增加腹腔肿瘤与药物的接触面积与时间，可直接杀伤腹水中的癌细胞，有效控制腹水。有报道〔4〕称腹腔内灌注化疗给药后，腹腔积液高峰浓度和平均浓度分别为股静脉的139倍和64倍，同时药物经门静脉系统循环入肝，并经肝代谢后进入体循环，故不良反应较少，也有利于门静脉内癌细胞和肝实质内微小转移灶的治疗〔5〕。

甘露聚糖肽为生物反应调节剂，是从溶血性链球菌中提取，其主要成分为α-甘露聚糖肽，注入人体后，能够激活吞噬细胞、NK细胞、T细胞及B细胞亚群，诱生干扰素和白介素E等〔6〕，促进肿瘤细胞染色体断裂，使之凋亡，诱生多种效应细胞和细胞因子，具有强效抗肿瘤、镇痛、增强免疫和提升白细胞的作用。顺铂及氟尿嘧啶为广谱抗肿瘤药物，见于多种化疗方案，浆膜腔内局部应用治疗恶性浆膜腔积液(如胸腔积液、心包积液、腹水等)的疗效已获肯定〔7〕。

本研究结果与相关报道〔8〕相似，提示甘露聚糖肽联合化疗药物药效协同增强。另外，发热、腹部胀痛给予解热镇痛药物对症治疗可缓解，胃肠道反应可在腹腔灌注化疗前30 min给予止吐药物(如5-HT3受体拮抗剂)预防或减轻化疗药物引起的恶心、呕吐反应。

综上所述，甘露聚糖肽联合化疗腹腔灌注治疗恶性腹水具有较为稳定的临床治疗效果，安全、有效，毒副反应轻，耐受性较好，尤其适用于无法接受强烈化疗的老年肿瘤患者，因而具有较高的临床应用价值。

1 Sawaji Y，Sato T，Takeuchi A，et al.Anti-angiogenic action of hyperthermia by suppressing gene expression and production of tumour-derived vascular endothelial growth factor in vivo and in vitro〔J〕.Br J Cancer，2002;86(10);1597.

2 Geva E，JaffeR B.Role of vascular endothelial growth factor in ovarian physiology and pathology〔J〕.Fertility and Sterility，2000;74(3):429.

3 Belotti D，Paganoni P，Manenti L，et al.Matrix metalloprotein-ases(MMP9 and MMP2)induce the release of vascular endothelial growth factor(VEGF)by ovarian carcinoma cells:implications for ascites formation〔J〕.Cancer Res，2003;63(17):5224-9.

4 汤钊猷.现代肿瘤学〔M〕.第2版.上海:上海复旦大学出版社，2000:483.

5 贾晓辉，由甲申.卡铂腹腔灌注联合紫杉醇全身化疗治疗晚期卵巢癌〔J〕. 中国实用医药，2007;2(32):75-6.

6 王允生，王晓燕.甘露聚糖肽(多抗甲素)的药理作用与临床应用〔J〕.中国药师，2004;7(4):302-5.

7 韩立春，邢德君.白介素-2联合化疗药物局部治疗恶性心包积液26例临床观察〔J〕.中国老年学杂志，2010;30(24):3789-90.

8 李冬云，黄昌杰.甘露聚糖肽联合顺铂腔内注射治疗癌性胸腹水33例的疗效观察〔J〕.广西医药，2012;34(7):897-8.