归芪升降散合正清风痛宁缓释片治疗难治性膜性肾病疗效观察

高俊杰 杨洪庆 庄克生 杨洪娟

(河北省沧州市中心医院肾内科，河北 沧州 061000)

特发性膜性肾病(membranous nephropathy，MN)是成人肾病综合征中最常见的病理类型之一，80%患者表现为肾病综合征，西医多采用激素加环磷酰胺、环孢素等免疫抑制剂治疗，对难治性患者疗效不确切且不良反应明显[1]。难治性肾病综合征是原发性肾病综合征中频繁复发、激素依赖和耐药病例的总称，是目前临床治疗最为棘手和预后较差的病种之一[2]。我科采用归芪升降散合正清风痛宁缓释片治疗难治性膜性肾病46例，并与采用环孢素A(CSA)治疗23例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 难治性肾病综合征是指原发性肾病综合征具备以下任何一种情况：经泼尼松标准疗程治疗无效者，称激素无效型肾病综合征；经泼尼松标准疗程治疗能缓解，但常复发(1年内复发3次或6个月内发作超过2次以上者)称常复发型肾病综合征；激素依赖型肾病综合征指糖皮质激素停药或减量2周内复发或反复且重复3次以上者[3]。

1.1.2 纳入标准 ①肾活检病理学诊断为膜性肾病，临床表现符合难治性肾病综合征的诊断；②年龄18～65岁；③肾功能正常者；④同意并坚持治疗者。

1.1.3 排除标准 ①继发于自身免疫性疾病、乙型肝炎、药物等继发性肾脏疾病者；②有严重心、肝、肾等其他系统疾病患者；③发热、感染、肿瘤等患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤有CSA禁忌或应用激素禁忌证者和不能按医嘱坚持治疗者。

1.2 一般资料 46例为2006-01—2010-12河北省沧州市中心医院肾内科的门诊36例及住院膜性肾病患者10例，经激素加环磷酰胺标准疗程治疗6个月无效，符合难治性肾病综合征诊断标准。应用随机数字表法随机分为归芪升降散合正清风痛宁缓释片治疗组﹙治疗组﹚和环孢素A治疗组﹙对照组﹚，治疗组23例，男14例，女9例；年龄22～65岁，平均年龄(53.6±4.3)岁；病程12～28个月，平均(23.9±4.6)个月；组织学评分Churg IMN分期标准，Ⅰ期8例，Ⅱ期9例，Ⅲ期6例；对照组23例，男15例，女8例；年龄23～64岁，平均年龄(52.8±3.7)岁；病程11～29个月，平均(23.7±4.8)个月；对照组Ⅰ期9例，Ⅱ期8例，Ⅲ期6例。2组患者性别、平均年龄、病程及组织学评分比较差异无统计学意义﹙P>0.05﹚，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组患者均予常规治疗，包括抗凝(双嘧达莫及低分子肝素)、降压[血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) /血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)以外的降压药]、降脂(阿托伐他汀)、利尿(呋塞米及螺内酯)，血压控制在<17.3/10.6 kPa(130/80 mmHg)。

1.3.1 对照组 环孢素A软胶囊(为田可，华北制药股份有限公司，国药准字H10960009)，用量为3～4 mg/(kg·d)，分2次口服，分别于用药后1周末、2周末、每月1次测定血CSA血药浓度，适当调整用量，维持谷浓度100～200 μg/L[4]。

1.3.2 治疗组 采用归芪升降散合正清风痛宁缓释片治疗。归芪升降散药物组成：当归15 g，黄芪60 g，茯苓30 g，玉米须30 g，蝉蜕15 g，僵蚕15 g，姜黄9 g，熟大黄9 g。每日1剂，水煎取汁300 mL，分早晚2次服用；正清风痛宁缓释片(湖南正清制药集团股份有限公司，国药准字Z20010174)120 mg，每日2次口服。

1.3.3 疗程及随访 2组疗程均为12周观察疗效。均随访3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗前后中医症状积分 将下肢水肿、倦怠乏力、心悸气短、腰膝痠软、夜尿增多、尿少色赤等主要症状、体征按发生的频率、程度及临床表现特点分为无(记0分)、轻(记1分)、中(记2分)、重(记3分)4个等级。

1.4.2 观察2组患者第0、12周的主要疗效指标(24 h尿蛋白定量、血白蛋白)，次要疗效指标(血脂、肾功能)及安全性指标(血常规、肝功能)的变化。

2.5.6 重复性试验 取样品（编号：G-5）适量，共6份，按“2.2.3”项下方法制备供试品溶液，再按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录峰面积。结果，淫羊藿属苷A、朝藿定A1、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C、淫羊藿苷、鼠李糖基淫羊藿次苷Ⅱ、宝藿苷Ⅰ的平均含量分别为2.94%、4.09%、4.76%、7.10%、17.33%、34.49%、0.89%、1.01%，RSD分别为2.04%、2.97%、2.93%、2.31%、2.16%、2.41%、1.61%、0.71%（n＝6），表明本方法重复性良好。

1.5 疗效标准

1.5.1 临床疗效标准 完全缓解：水肿等症状、体征完全消失，尿蛋白持续阴性或24 h尿蛋白定量<200 mg，血白蛋白正常，3个月后未复发；显效：症状与体征较前明显好转，24 h尿蛋白定量较前下降1/2以上，血白蛋白明显升高；有效：症状与体征较前好转，24 h尿蛋白定量较前下降1/4以上，血白蛋白略有升高；无效：症状、体征及实验室检查较治疗前无明显改善或加重[5]。

1.5.2 中医证候疗效标准 根据证候积分评定，证候疗效率=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。完全缓解：证候疗效率90≥%；显效：证候疗效率为60%～89%；有效：证候疗效率为30%～59%；无效：证候疗效率<30%[5]。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医症状积分变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医症状积分变化比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后中医症状积分与治疗前比较均降低(P<0.05)，且治疗组降低明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、血白蛋白比较 见表3。

表3 2组治疗前后24 h尿蛋白定量、血白蛋白比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后24 h尿蛋白定量与治疗前比较均降低(P<0.05)，血白蛋白含量均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后与对照组治疗后比较变化明显(P<0.05)。

2.4 2组复发率比较 见表4。

表4 2组复发率比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表4可见，2组复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组低于对照组。

2.5 2组不良反应 对照组共有5例(21.74%)发生不良反应，轻度高尿酸血症2例，轻度厌食、恶心胃肠道反应2例，轻度齿龈增生1例，经对症治疗后缓解，未见肝肾毒性反应；治疗组未见明显不适症状及肝肾毒性反应。

3 讨 论

难治性肾病综合征在膜性肾病中十分常见，膜性肾病以中老年患者为多见，其病理特征为肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚，80%患者临床表现为肾病综合征，持续大量蛋白尿若不能有效控制，则病情逐步进展导致终末期肾脏病，严重影响患者的生活质量及远期生存率。目前西医治疗首选激素加环磷酰胺治疗，对难治性患者临床缓解率不高且不良反应明显[1]。环孢素A为近年来用于难治性肾病综合征的常用细胞毒免疫抑制剂，可明显降低蛋白尿及提升血浆白蛋白。

膜性肾病属中医水肿、尿浊等范畴，目前认为其病机主要为脾肾两虚、瘀血阻滞肾络，且气虚血瘀、浊毒内蕴贯穿于疾病发展的整个过程。我们多年临床总结认为本病病机主要为本虚标实，本虚为脾肾两虚，气不化水，气不固精；标实为湿瘀浊毒，阻滞气机，血瘀则水不行；其中三焦气机升降失常是其病机关键。故治从调理气机入手多效。升降散为调理气机失常之良方。方中僵蚕为君，味辛气薄，苦燥恶湿，祛风除湿，清热解郁；蝉蜕为臣，甘寒无毒，祛风胜湿，透热解毒，二者清轻升浮，纯走气分，升阳中之清阳；姜黄为佐，性味苦辛温，理血中之气，通经行气而散郁，大黄为使，味苦而寒，力猛善走，入血分上下通行，二药通行气分血分，可降阴中之浊阴，诸药共奏升清降浊、调畅气机、表里双解之功效；加入黄芪补中益气，利尿消肿，当归补血活血，二者相合乃黄芪当归汤之意，补气生血，加茯苓、玉米须利湿降浊，给邪以出路。诸药合用，共奏调畅气机、补气活血、升清降浊之功效。现代药理研究表明，黄芪有明显免疫调节、抗氧化、保护肾小球基底膜的电荷屏障和机械屏障等作用，可明显减少蛋白尿，与当归合用可明显升高血白蛋白水平[6]；升降散具有抗炎作用，对非特异性免疫、体液免疫及细胞免疫都有一定的抑制作用[7]；能减少系膜增生性肾小球肾炎大鼠尿蛋白排泄量，降低肾组织核转录因子(NF-κB)表达，抑制肾小球系膜细胞与基质增生[8]。正清风痛宁主要成分是青风藤提取物青藤碱，具有明显的抗炎、免疫抑制、镇痛、消肿等作用，近年来研究表明有明显减少肾小球肾炎尿蛋白排泄的作用[9]。

本研究表明，归芪升降散合正清风痛宁缓释片可明显降低难治性膜性肾病患者治疗后的24 h尿蛋白定量和中医证候积分，升高血浆白蛋白水平，与对照组比较，其降低24 h尿蛋白定量和中医证候积分及提高血浆白蛋白水平的效果更显著，且复发率低，因而能更好地改善难治性膜性肾病患者的临床症状及体征，减少蛋白尿，提升血白蛋白，保护其肾功能，延缓病情进展，减少病情复发，提高生活质量，是临床治疗难治性膜性肾病的有效方法，值得临床进一步推广。

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