磺基水杨酸苦参碱的合成

朱云德

(运城学院 应用化学系，山西 运城 044000)

苦参碱 (Matrine，MA)属于四环的噻嗪啶类，是豆科植物苦参 (Sophora flavescens Ait)、苦豆子(sophora alopecuroides)、广豆根 (sophora tonkinensis)等中的活性成分之一，其分子式为C15H24N2O，属于四环的噻嗪啶类，分子骨架可看做是2个噻嗪啶的杂体［1］。大量药理和临床研究发现，苦参碱在抗肿瘤、病毒、寄生虫，治疗肝炎、心律失常、心血管疾病，调节免疫功能，消炎抗菌，以及抑制中枢神经系统等方面都具有重要的应用价值［2-6］，且无化疗药物的毒副作用，在抗肿瘤的同时对正常细胞不产生破坏作用［7］。磺基水杨酸是一种重要的医药中间体，是生产强力霉素、甲烯土霉素等的合成原料，具有一定的抗炎、抗过敏活性［8-10］。为此，利用药物的拼合原理，以磺基水杨酸和苦参碱为原料合成磺基水杨酸苦参碱，以期得到具有良好药理活性的化合物。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

循环水真空泵;SZCL 型数显智能控温磁力搅拌器;干燥箱;旋转蒸发仪;UV-240 紫外-可见分光光度计;FTS-3000 型红外光谱仪 (美国PE 公司);旋转蒸发仪;KIBi4(自制);没食子酸;苦参碱 (＞98%);二氯甲烷;丙酮;无水乙醇;环己烷。

1.2 试验原理与方法

苦参碱中的叔胺基具有较强的碱性，利用其与含有羧基的磺基水杨酸合成磺基水杨酸苦参碱盐(图1)。

图1 磺基水杨酸苦参碱盐的合成反应

称取1.24 g (0.005 mol·L-1)的苦参碱和1.27 g (0.005 mol·L-1)的磺基水杨酸，分别溶解在8 mL 的丙酮溶液中，然后混合在50 mL 的圆底烧瓶中，有白色沉淀形成;45℃条件下加热回流反应2 h，冷却后有大量淡粉色粘稠物形成，旋转蒸发至干后再用少量的无水乙醇溶解后，加入乙酸乙酯析晶、过滤，烘干后即可得淡粉色粉末2.36 g，产率94%。

TLC (薄层色谱)检测。在薄层硅胶G 板上点样，以甲醇与乙酸乙酯1 ∶1 (体积比)展开8 cm，取出晾干，在紫外灯下观测，再喷以改良的碘化铋钾溶液显色，可得单一斑点，Rf值为0.38。所得产品为淡粉色粉末，性质稳定，易溶于水、乙醇、甲醇等。

结构确证。红外光谱、质谱显示，所合成的化合物为目标化合物。IR (KBr)cm-1∶V (-OH)∶3 433.25 cm-1;V (C=O) ∶1 610.82 cm-1;V (-CH2-)∶2 952.01 cm-1，2 871.51 cm-1;V (=C-H)∶713.73 cm-1，783.10 cm-1，883.40 cm-1(苯环间位取代);V (C-O)∶1 165.87 cm-1，1 232.52 cm-1;V (COO-) ∶1 336.59 cm-1;V (NH+):2 769.9 cm-1，2 540.73 cm-1;MS:m/z 502 (M+1)。

2 结果与分析

2.1 溶剂的选择

溶剂的选择关系到试验的成败及产品的纯度。试验选择无水乙醇、丙酮、乙醚、环己烷等作为反应溶剂，结果显示，以丙酮为反应溶剂时，反应后产品处理较为简单，纯度高，且产率也比较理想。

2.2 反应物的配比对产率的影响

根据试验反应条件，反应物于45℃下加热回流反应2 h，通过改变磺基水杨酸和苦参碱的配比，考查反应物摩尔配比对产率的影响 (表1)。

表1 反应物的摩尔配比对产率的影响

由表1 可知，随着磺基水杨酸和苦参碱反应配比的不断增大，目标化合物的产率也在不断的增大，当其配比为1 ∶1 时，目标化合物的产率达到较大值。此后，虽然随着苦参碱摩尔数的继续增大，目标化合物的产率也有所增加，但其增加幅度很小，因此考虑到投入与产出的关系，本试验选用磺基水杨酸和苦参碱的配比为1 ∶1 时进行试验。

2.3 反应温度对产率的影响

采用试验方法中的磺基水杨酸和苦参碱的用量及反应条件，加热回流反应2 h，通过改变反应温度，考查对产率的影响 (表2)。

表2 反应温度对产率的影响

由表2 可知，随着反应温度的升高，目标化合物的产率逐渐增加，当温度升高至45℃时，目标化合物的产率达到最大值。此后，随着温度的继续升高，产率反而有所下降，这可能与生成物在较高温度下发生分解反应有关。因此该反应中，温度控制在45℃较为合适。

2.4 反应时间对产率的影响

采用试验方法中的磺基水杨酸和苦参碱的用量及反应条件，45℃时加热回流反应，通过改变反应时间，考查对产率的影响 (表3)。

表3 反应时间对产率的影响

由表3 可知，随着反应时间的延长，目标化合物的产率逐渐增加，但当反应时间达到一定程度后，产率变化幅度就较小，故该试验的最佳反应时间为2 h。

2.5 重复性试验

采用以上优化条件进行了3 次重复性试验，由表4 可知，反应的重现性较好。

表4 不同试验次数的产率

3 小结

本试验以苦参碱为原料，利用其碱性，与磺基水杨酸合成了磺基水杨酸苦参碱，所得目标化合物通过TCL、IR、MS 等得到验证。该方法具有工艺简单，产率较高，产物分离纯化容易，操作方便等优点，是合成磺基水杨酸苦参碱盐较为理想的方法。其最佳工艺条件是在丙酮溶液中，选取磺基水杨酸和苦参碱1∶1 (摩尔比)，于45℃条件下回流反应2 h。目标化合物磺基水杨酸苦参碱的酸碱性适中，避免了对胃肠道的刺激，且水溶性很好，可以制成注射剂使用。

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