瑞替普酶、尿激酶经导管溶栓治疗急性下肢深静脉血栓的疗效观察

隋守光，王世礼，孙 鹏，肖 颖，施洪峰

急性下肢深静脉血栓 （acnte deep venious thrombosis，ADVT）是血管外科常见病，其急性期中央型患者极易导致肺栓塞而危及生命。导管溶栓术（catheter directed thrombolysis，CDT） 明显提高了溶栓药物的效力、缩短了用药时间，临床应用日趋广泛 探索更为高效、安全的溶栓药物，仍是当今临床上所要解决的问题。瑞替普酶（reteplase，rPA）属第3代溶栓药物，已广泛应用于急性心肌梗死的溶栓治疗。本文将40例发病7 d内的ADVT患者，分别应用rPA与尿激酶（UK）同期进行溶栓对照治疗，初步探讨rPA治疗ADVT有效性和安全性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2008年12月—2012年5月我院收治ADVT患者 40例，其中男 22例，女18例；年龄26～65岁，平均42岁。所有患者均符合ADVT的临床诊断标准，并且均为超声诊断证实，均为首次发病，病程7 d以内，本次治疗前未作溶栓、抗凝及血液稀释等治疗。同时符合以下条件，① 无rPA、UK溶栓禁忌；②无对比剂过敏；③患者或其家属同意溶栓治疗并签署知情同意书。将40例患者随机分为A、B组，每组各20例。A组男8例，女12例，年龄40～65岁，平均（51±5）岁。血栓位于中央型（髂股静脉型）14例，混合型6例。B组男7例，女13例，年龄39～63岁，平均（50±2）岁。血栓为中央型12例，混合型8例。两组的年龄、性别、体重、发病时间具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 下腔静脉滤器放置 所有入组患者CDT前行下腔静脉滤器置入术。 经健侧穿刺股静脉，作下腔静脉造影，观察血栓情况、双肾静脉开口位置及下腔静脉分叉部位并测量下腔静脉直径。如发现血栓累及下腔静脉，改由右侧颈内静脉穿刺入路，用专用推送器将Cordis Trapease滤器（上海强生医疗器材有限公司）放置在肾静脉与下腔静脉分叉之间，使其顶端位于肾静脉开口下0.5～1.0 cm处。

1.2.2 置入溶栓导管 选择经患侧腘静脉超声引导下穿刺插管。依据血栓范围，选择合适侧孔长度段溶栓导管（美国72Unifuse公司），将溶栓导管的侧孔段埋入血栓远心端内，导管末端连接微量泵。1.2.3 溶栓、抗凝治疗 A组经溶栓导管持续泵入rPA（贵州益佰药业有限责任公司，商品名瑞通立，每瓶10 Mu），生理盐水稀释浓度不超过0.2 Mu/ml，灌注流率0.5 ～1.0 Mu/h，总量不超过 20 Mu，灌注时间不少于24 h［3］。B组经溶栓导管持续泵入UK（广东天普生物化学制药有限公司，商品名天普洛欣，每瓶50万u），每次 10万 ～15万 u，于 2 h内泵入，每日 次。 组均经外周静脉同时给予肝素800 u/h静脉滴注，辅以低分子右旋糖酐袪聚治疗。治疗过程中监测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及纤维蛋白原（FBG）。

溶栓后12 h经导管行静脉造影，以后间隔24 h经溶栓导管行静脉造影，根据血栓溶解程度调整溶栓导管位置。有下列情况之一者结束溶栓：①血栓完全溶解。② 连续2次造影检查血栓无明显变化且FBG＜100 mg/dl。

1.2.4 髂总静脉支架成形术 髂静脉血栓经CDT完全溶解后，髂总静脉狭窄仍 ＞50%者应考虑Cockett综合征可能。本组发现Cockett综合征4例，均行球囊扩张及支架置入术，即时造影扩张效果良好。

1.2.5 观察指标及溶栓疗效评价

1.2.5.1 观察治疗前、后肢体疼痛及皮肤色泽变化：测量健、患侧肢体大腿、小腿最粗处周径差。

1.2.5.2 静脉通畅度评估参考Porter等［4］提出的标准：静脉通畅度评分，患肢静脉完全通畅0分，部分通畅1分，不通畅2分；静脉通畅改善度 =（溶栓前静脉通畅度评分 -溶栓后静脉通畅度评分）/溶栓前静脉通畅度评分×100%。

1.2.5.3 疗效判定：基本治愈指治疗后临床症状完全或基本消失，与健侧肢体对比肢围差 <1 cm，静脉造影完全通畅；好转指临床症状改善，但与健侧肢体对比肢围差 >1 cm；静脉造影通畅度 ＞50%；无效指症状、体征及静脉造影通畅度未达好转标准。

1.2.6 观察不良反应 观察皮肤黏膜出血、尿血、穿刺点出血、内脏及颅内出血等，以及发热、皮疹、呼吸困难等过敏反应。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

rPA组临床治愈17例，好转3例，总有效率100%；UK组临床治愈15例，好转4例，无效1例，总有效率95%。2组总有效率差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。

2.2 溶栓时间比较

rPA组12 h内结束溶栓15例，36 h内结束溶栓 例，溶栓时间（ 组 内结束溶栓6例，36 h内结束溶栓9例，60 h内结束溶栓3例，＞ 60 h内结束溶栓 2例，溶栓时间（44± 3.2）h。2组差异有统计学意义（P<0.01）。

表1 两组患者不良反应比较

2.3 不良反应

2.3.1 出血 rPA组3例出血，穿刺部位出血1例、牙龈出血1例、尿血1例，出血发生率20%。UK组4例出血，穿刺部位出血1例、牙龈出血1例、尿血1例，出血发生率20%。2组出血病例经对症处理后恢复，无内脏、颅内严重出血等并发症。

2.3.2 过敏反应 rPA组1例发热。UK组1例发热，1例皮疹。以上各项比较两组间差异均无统计学意义（P ＞ 0.05，表 1）。

3 讨论

20世纪90年代开始应用CDT治疗ADVT，该方法可增加药物与血栓的接触面积，大大提高局部药物浓度，缩短溶栓时间，提高溶栓效率。目前，CDT已成为治疗ADVT的重要手段［2］。

CDT所用溶栓药物以UK应用最为普遍。UK的特点是对新鲜血栓溶解迅速，无抗原性，不足之处是选择性差，无靶向性。rPA属于第3代溶栓药物，是rt-PA的缺失变构体。由于去除了与肝内灭活相关的部分结构，半衰期长，静脉推注后血浆半衰期达13～16 min，并且具有很强的纤维蛋白选择性，具有渗透性溶栓的优点，有利于药物从外到内逐步将血栓完全溶解。本研究结果也显示rPA组比UK组溶栓时间短，差异有统计学意义（P<0.01）。国内学者有应用UK报道，总有效率88.3%，溶栓时间平均 47 h［5-8］。 Castaneda 等［3］使用 rPA 治疗 25 例ADVT 患者，总有效率 92%，溶栓时间（21± 1.5）h。 本研究结果与以上文献报道接近。rPA起效迅速较UK具有良好的时效性［9］。静脉血栓形成时间长短直接影响CDT效果及溶栓时间。本课题限定ADVT入组，静脉血栓形成时间短［10］；另外，本研究对发现的4例Cockett综合征，及时行髂总静脉球囊扩张、支架植入术。本研究结果较有关报道总有效率高，溶栓时间短，可能与以上原因有关。

CDT不良反应主要是出血，出血可发生在穿刺局部、后腹膜、骨骼肌、胃肠道、泌尿系统等。本研究rPA组出血发生率为20%，UK组出血发生率为15%。出血轻微，以穿刺点和泌尿系统为主，经对症处理后恢复，无严重内脏、颅内出血等并发症发生。该结果与殷敏毅等［11］报道接近。rPA组出血发生率略高于UK组，可能与rPA半衰期较UK长，持续泵入给药造成rPA体内一过性高浓度有关。出血与溶栓药物剂量、用药时间长短、抗凝程度有关。为预防出血发生，溶栓期间应每6～8 h复查FBG和PT，并使之分别维持在100 mg/dl以上和60 s以下。值得强调的是FBG并不能预测出血［12］，本组出血患者FBG均在溶栓允许范围之内。另外，本研究rPA组及UK组仅发生极轻微过敏反应。

综上所述，本研究初步证明在ADVT溶栓治疗中，rPA溶栓起效迅速，是一种安全有效的溶栓药物，较UK具有良好的时效性。然而，决定性的结论需要通过多中心、大宗病例研究进一步证实。

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