有机硅保护剂在有机合成中的应用

阮 洋，彭丽亚，罗大鹏，刘海洪，章连众，倪 勇，舒立金

(1.杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室,浙江 杭州 310012；2.浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江 杭州 310014)

有机硅保护剂在有机合成中的应用

阮 洋1，彭丽亚2，罗大鹏1，刘海洪2，章连众2，倪 勇1，舒立金1

(1.杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室,浙江 杭州 310012；2.浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江 杭州 310014)

介绍了有机硅保护剂的分类，特别是有机硅保护剂对结构中含羟基、羧基、羰基、端炔和氨基化合物的保护与脱保护的原理及应用情况，并对有机硅保护剂在高分子、有机合成和离子识别领域的应用分别做了简单综述．

有机硅保护剂；有机合成；高分子；离子识别

在有机合成中，经常会遇到分子中几个部位或官能团都可能和反应物发生反应的情况，而反应过程中只需要特定的部位发生反应，但又找不到具有选择性的反应条件或试剂．此时，可以选择性地保护相应官能团，待反应结束后将其还原，从而定向合成目标产物．而在众多保护剂中，有机硅保护剂一般比较容易得到，并且其所参加的反应可以在温和的条件下进行，反应完成之后可以选择性地脱除保护基．它在有机合成中显示出良好的反应性能及高度的区域专一性和立体选择性，现已成为有机合成中不可或缺的重要试剂．

1 有机硅保护剂的分类

有机硅化合物能作为保护基是因为它们的反应活性和稳定性随着硅原子上取代基的变化而变化，这些性质构筑了其作为保护和脱保护剂的重要基础．有机硅保护剂的分类，一般包括三甲基硅型、单官能位阻型、双官能位阻型和特种型四大类[1]．其中三甲基氯硅烷是最重要的有机硅试剂之一[2]．三甲基硅型保护剂按照其副产物的性质又可分为酸性、碱性和中性三类．有机硅保护剂的各类代表化合物中,三甲基硅烷基型的有三甲基氯(溴)硅烷、三甲基甲磺酸酯、双(三甲硅基)硫酸酯、三甲硅基三氟甲磺酸酯、三甲硅基腈(酸性副产物),三甲基-N,N-二甲基氨基硅烷、三甲基-N,N-二乙基硅烷、六甲基二硅氮烷、N-三甲硅基咪唑、N,O-双(三甲硅基)氨基甲酸酯、O-(三甲硅基)氨基甲酸酯(碱性副产物),N,O-双(三甲硅基)乙酰胺、N,O-双(三甲硅基)三氟乙酰胺、N-三甲硅基乙酰胺、双(三甲硅基)脲、三甲硅基-N,N-二苯基脲(中性副产物)；位阻型的有异丙基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基咪唑基硅烷(单官能位阻型)，二甲基二乙氧基硅烷、二甲基二乙酰氧基硅烷、二甲基二氯硅烷、1,2-双(N,N-二甲氯硅基)乙烷、1,2-双(N,N-二甲氨基二甲硅基)乙烷(双官能位阻型)；其它类型有2-三甲硅基乙醇、2-三甲硅基乙氧基甲基氯化物、2-(二苯基甲硅基)乙醇等．

2 有机硅保护剂在有机合成中的应用

一般在比较复杂的有机合成中，特别是当分子中有较多的官能团时，选用的试剂可能对多个官能团都有影响．这时就需要把不希望反应的官能团保护起来，待反应完成后脱除保护基．此外，在选择保护剂时，空间效应和电子效应是影响反应的主要因素，应考虑保护试剂中硅原子周围的空间效应和被保护分子的结构．以下就有机硅保护剂对化合物结构中含羟基、羧基、羰基、端炔和氨基的保护与脱保护的原理及应用作一简单介绍．

自Corey报道了硅醚的制备方法和具有专一性的脱去硅烷的保护方法以来，有机硅基团用于羟基保护的方法得到飞快的发展．硅烷的氯化物常作为硅烷化试剂和醇反应，并且在吡啶或咪唑的催化作用下可以高产率地转化为相应的醚．用硅烷来保护羟基，硅氧键易于形成．在特定条件下也可以发生水解断裂，但在有机锂、格氏试剂和一些氧化剂、还原剂等存在下，保护基是稳定的．

硅醚的稳定性随着与硅原子相连的基团的增大而增强[3]．在酸催化的水解反应下，硅烷醚类的稳定性顺序为Me3Si

表1 部分试剂中英文名称、缩写及结构

2.1 羟基的保护

图1 伯醇中羟基的保护Fig. 1 Protection for the hydroxyl groups

图2 选择性保护伯羟基反应Fig. 2 Selective protection for the hydroxyl groups

图3 立体构型中的羟基保护Fig. 3 Protection for the hydroxyl group under the preservation of configuration

对于多羟基的保护，Ogilvie发现在TBDMSCl-DMF-DMAP-Et3N[5]反应体系中，TBDMSCl能够在室温条件下选择性地与伯羟基反应，不与仲羟基反应(图2)．除了空间位阻效应影响硅醚化反应之外，羟基的酸性强弱也是重要影响因素，酸性较强的羟基较容易硅烷化．

通过Markiewicz保护基可以有效地帮助我们合成具有立体选择性的目标化合物．2002年，Wen等[6]就用Markiewicz保护基有效地保持了原料的立体构型并保护了两个羟基，从而得到目标产物(图3)．

除了上述方法外，还可选择如下保护基团，如TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、TMSE等．TES保护基团比TMS稳定，并且除了能够保护羟基以外，还能保护酮和酯，其保护方法和脱除方法同TMS．对于TBDMS基团，Corey的研究结果表明，在使用TBDMS基团作为保护基时，用THF-TBDMS-咪唑为反应体系效果最好．TBDPS基团保护与TBDMS保护类似，但与TBDMS相比具有显著的空间位阻效应，另外硝酸银可以加快TBDPSCl的硅烷化反应速率[7]．

2.2 羰基的保护

三甲基氯硅烷可以与羰基化合物反应生成烯醇硅醚，引入的三甲基硅可以在酸性条件下脱去，因此可以保护醛和酮．2008年，Kerr等[8]用MesMgBr-1,4-Dioxane-LiCl-TMSCl-THF体系，采用一锅煮的方法得到高产率的三甲基硅保护的酮(图4)，并且可方便地脱去．

图4 三甲基硅基保护醛酮Fig. 4 Protection of ketones and aldehydes with trimethyl silyl

2.3 羧基的保护

卤硅烷可以和羧酸反应转化为酯．Srithanakit等[9]利用Br3CCOOEt和(i-Pr)3SiH在PdCl3催化下生成(i-Pr)3SiBr．在和羧酸反应时可以100%转化为硅脂(图5)．除了(i-Pr)3SiH外，还可以用Et3SiH、Ph3SiH、PhMe2SiH和t-BuMe2SiH来保护羧酸，一般产率为70%左右．

图5 卤硅烷与羧酸反应Fig. 5 Reaction of halogenated siloxanes with carboylic acids

2.4 端位炔基的保护

端位炔基上的氢原子具有酸性，在反应上极为活跃，所以对端位炔基的保护是必要的．例如,2009年，舒立金等[10]用三异丙基硅乙炔和卤化物反应来达到保护端位炔基的目的，并且他们发现在脱去保护基的过程中，可以选择性地得到只脱掉一个保护基的分子．若反应物B上一个端位炔基没有三异丙基硅保护，那么两端都可以和A物反应形成一个长链的高聚物而得不到目标化合物，所以有机硅保护基增加了反应的选择性，并保护了端位炔基，以待下一步反应(如图6所示)．除此之外，用三甲基硅乙炔也可以起到相同的效果，但此时就需要用K2CO3醇溶液作为脱除剂，否则在脱除时将得到全脱的分子．

图6 三异丙基硅基乙炔保护端位炔基Fig. 6 Protection of terminal alkyl with tri(iso-propyl)silyl

此外，还可用银催化保护炔基．2008年，Yamamoto[11]发现在银离子的催化下端炔上的氢可以被三甲基硅取代，这样就保护了炔基．同时，还发现在硝酸银的作用下可以脱去三甲基硅(图7)．

用银离子脱去三甲基硅保护基的机理可认为：硝酸银和三甲基硅炔化合物作用形成RCCAg和Me3SiNO3，Me3SiNO3水解形成硝酸和Me3SiOH，然后硝酸和RCCAg作用产生端炔和硝酸银(图8)．

2.5 氨基的保护

有机硅试剂作为氨基的保护基具有对有机试剂稳定、氨硅化物的生成和除去条件温和等特点．尽管Si—N键对水极为敏感，但是在反应中需使用不能接触水的试剂时，仍然可使用三甲基硅基来保护氨基．早在1992年，Oberdorfer等[12]就利用1,4-二氯-1,1,4,4-四甲基硅基乙烷来保护氨基，可得到90%的产率(图9)．尔后，可用KOH脱除保护基．

图7 银催化保护与脱保护Fig. 7 Protection and deprotection with silver catalysts

图8 银离子脱去三甲基硅保护基的机理Fig. 8 Mechanism for the deprotection of trimethyl silyl

图9 氨基的保护Fig. 9 Protection of amino functional groups

2.6 保护基的脱除方法

脱除有机硅保护基团最常用的试剂是含氟化合物和碱性化合物．由于F和Si原子之间有非常强的亲和力(142 kcal/mol)，所以氟离子能够使Si—O(112 kcal/mol)键断裂，选择性地脱除硅烷类保护基团．常用的含F离子的化合物为氟化钾、四丁基氟化铵(TBAF)和四乙基氟化铵(TEAF)等．氟离子是脱除硅类保护基的特征反应，还有一些碱性化合物也可以脱除保护基，常用的碱类化合物有NaOH、LiOH、K2CO3、Na2CO3的丙酮溶液或者醇溶液．2011年，Yan等[13]在室温下，发现用KF-THF体系可以选择性地脱除分子中的TBDMS酚羟基的醚而保留醇羟基醚(图10)．

图10 KF-THF体系选择性脱除分子中的TBDMS酚羟基的醚Fig. 10 Selective removal of protective TBDMS in KF-THF system

除了含氟离子和碱类的脱保护剂，近年来，Lewis酸被用来催化硅醚类化合物的水解，表现出很好的选择性和实用性，特别是对多羟基的化合物的合成提供了方便．2000年，Sabitha等[14]发现用BiCl3-NaI体系可以选择性地脱掉醇羟基上的TBDMS，而保留酚羟基(图11)．

图11 BiCl3-NaI体系选择性脱除醇羟基上的TBDMSFig. 11 Selective removal of protective TBDMS in BiCl3-NaI system

一般的对于含氟脱保护剂可能的脱除机理如图12所示．TBAF中的氟离子进攻保护基的硅原子，因为Si—F键要比Si—O键的键能要大，所以Si—O键易断裂、—R3SiF基团离去，与此同时产物离子发生水解形成醇．

图12 含氟脱保护剂可能的脱除机理Fig. 12 Possible deprotection mechanism of fluoride ion

3 关于有机硅保护基其它方面的应用

以上已经介绍了用1,4-二氯-1,1,4,4-四甲基硅基乙烷来保护氨基，而在高分子中可以用TEOC来保护氨基．2001年，舒立金等[15]用TEOC来保护氨基，使用三氟乙酸来脱掉TEOC．裸露的氨基再和活性酯a反应(图13)，可以方便地实现树枝化聚合物中代数的增加．

图13 TEOC保护氨基Fig. 13 Protection of amino functional group with TEOC

有机硅基团也在钯催化反应中扮演着越来越重要的角色．用TMS引导反应就可以促使形成一个羰基，2011年Schmink等[16]发现可以将TMS用于钯催化偶联反应，α-TMS的醛和卤化物在钯催化作用下可以将两个苯环连在一起形成酮的结构(图14)．并且在2003年，Riggleman等[17]发现用卤代苯和硅氧烷基苯在零价钯催化下形成联苯，而且此类反应能够得到80%以上的产率(图15)．

图14 钯催化偶联反应Fig. 14 Cross-coupling under palladium catalysts

图16 氟离子检测机理Fig. 16 Mechanism for the detection of fluoride ion

图17 氟离子识别反应Fig. 17 Recognition reactions for fluoride ion

氟离子可以脱去有机硅的保护基，所以可以设计一个分子来有效地检测氟离子．2011年，Zhang Junfeng等[18]设计了a分子，当向含a物质的水溶液中加入TBAF时，可以观察到溶液由无色变为翠绿色，并且在荧光下可以观察到更为显著的颜色变化，所以可以用这颜色变化来检测溶液中的氟离子．其检测机理如图16所示：氟离子进攻硅原子，通过电子转移，导致酰胺键断裂，破坏了a物的共轭结构，引起了溶液荧光的变化．

2012年，卢华等[19]设计了另外一个分子，将两个芘用—O—Si—Si—O—键连起来，形成一个二聚体，只有当向溶液中加入氟离子时，硅氧键断裂，伴随着二聚缔合体结构破坏的同时也展示强的荧光变化(图17)．因此，该类化合物可以在溶液中识别氟离子．并且该分子具有生物相容性，在HeLa细胞株中也能识别氟离子．

由此可见，有机硅保护基的去保护过程在离子检测及生化过程具有潜在的应用前景．

4 结 语

有机硅保护剂品种繁多，而新品种不断涌现，其应用范围也日益扩大，笔者仅对有硅保护剂在有机合成中的应用作了一个比较概括的综述．这些反应大部分用于合成一些结构复杂的化合物和保护敏感基团，从收率和选择性来看，这些反应是非常高效的．并对有机硅保护剂在高分子、有机合成和离子识别领域的应用分别做了简单的介绍．相信随着研究的不断深入，有机硅保护剂的应用必将更为广泛．

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TheApplicationsofOrganosilylProtectiveAgentsinOrganicSynthesis

RUAN Yang1, PENG Liya2, LUO Dapeng1, LIU Haihong2, ZHANG Lianzhong2, NI Yong1, SHU Lijin1

(1.Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Ministry of Education, Hangzhou Normal University,Hangzhou 310012, China; 2.College of Chemical Engineering and Materials Science, Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014, China)

The paper introduced the classification of organosily protective agents, especially the principles and the applications of organosilyl protective agents for the protection of compounds containing hydroxy, carbonyl, carboxyl, alkyne and amino-group. The applications of organosilyl protective agents in macromolecule, organic synthesis and ion recognition were also covered.

organosilyl protective agents; organic synthesis; macromolecule; ion recognition

2013-05-02

浙江省自然科学基金项目(LY12B04004)；杭州师范大学启动基金项目(2012ZX032)．

章连众(1964—)，男，研究员，博士，主要从事物理化学研究.E-mail:zhanglz@zjut.edu.cn；舒立金(1964—)，男，特聘教授，博士，主要从事高分子化学及有机硅材料研究.E-mail:shulj@hznu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-232X.2013.04.001

O627.41

A

1674-232X(2013)04-0289-08