TTF-1在小细胞肺癌与非小细胞肺癌中的表达及鉴别诊断意义的Meta分析

蒋榕 莫晓能

·论著·

TTF-1在小细胞肺癌与非小细胞肺癌中的表达及鉴别诊断意义的Meta分析

蒋榕 莫晓能

目的探讨甲状腺转录因子-1(TTF-1)在小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC) 与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表达及鉴别诊断意义。方法检索PubMed、ISI Web Of Knowledge平台、中国学术期刊全文数据库、万方数据库等，收集1996～2012年国内外公开发表的论文,均为TTF-1在SCLC及NSCLC组织表达的临床研究；对文献进行异质性检验,以SCLC组及NSCLC组比值比(OR值)为效应指标,应用Meta分析软件(RevMan4.2.10)对各研究原始数据进行统计分析,计算合并OR值及95%可信区间(95%CI),同时绘制Meta分析森林图和倒漏斗图。结果共有7篇研究纳入系统评价,共计SCLC患者115例,NSCLC患者664例；Meta分析结果合并OR值为3.22,95%CI为2.02～5.13。结论TTF-1在SCLC中的阳性表达率明显高于NSCLC，差异有统计学意义(P<0.05)；TTF-1高表达可能在SCLC的发生、发展中起重要作用,这对于SCLC与NSCLC的鉴别诊断具有重要参考意义。

TTF-1；小细胞肺癌；非小细胞肺癌;Meta分析

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是肺部疾病患者最常见的死亡原因，它的发病率呈逐年上升趋势[1]。按组织病理学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(主要为腺癌与鳞癌)。肺癌的组织病理学分类非常重要，它关系到患者的治疗和预后。然而，即使对于一个经验丰富的病理学家，制定一个明确的病理学诊断也并非易事，这时候分子标记显得尤为重要[2]。甲状腺转录因子-1(TTF-1)是一种细胞核蛋自，属于核蛋白转录因子NKx2家族中的成员，主要在间脑、甲状腺上皮和胚胎肺非纤毛柱状上皮细胞核中表达，是近年来新发现的一个肿瘤标志物，TTF-1在肺的发育、细胞生长和分化等过程中有非常重要的作用[3]。本研究运用Meta分析方法, 对国内外多个运用免疫组化方法检测TTF-1在肺癌组织中表达的文献进行综合分析，探讨TTF-1在SCLC与NSCLC中的表达及鉴别诊断意义。

1 资料与方法

1.1检索策略 通过计算机检索PubMed、ISI Web Of Knowledge平台、中国学术期刊全文数据库、万方全文数据库等，收集国内外1996年～2012年公开发表的关于TTF-1在肺癌组织中表达的研究。检索词包括:甲状腺转录因子-1(TTF-1)、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、免疫组化(Immunohistochemistry)。语种不限。

1.2纳入标准 研究类型为关于TTF-1在肺癌中表达的描述性研究或病例对照研究；研究对象涵盖SCLC与NSCLC病例(主要为鳞癌与腺癌)，且均经病理活检证实；实验方法均为免疫组化S-P法，原始数据提供SCLC组与NSCLC组阳性表达的例数或阳性率。

1.3剔除标准 检测方法为非免疫组化法；对研究内容相似、样本相同的多篇文献，选择提供资料最全的一篇作为研究对象；报道信息太少而无法利用的文献。

1.4资料提取和质量评价 由2名评价者按照预先制定的纳入剔除标准独立筛选文献，根据QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)评价标准[4]对纳入文献进行质量评价，提取并交叉核对数据，意见不一致时参考第三方意见。提取的资料包括文献基本信息、实验设计方法及实验原始数据(SCLC与NSCLC的例数及阳性表达数或比率)。

1.5统计学方法 TTF-1在SCLC与NSCLC的表达采用优势比(odds ratio，OR) 及95% 可信区间(confidence interval，CI) 评价。纳入研究的异质性检验采用Cochrane-Q 检验，若研究间的差异没有统计学意义(P>0.05)，采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。统计过程由RevMan4.2.10软件完成。

2 结果

2.1检索结果 共检索到181篇文献, 严格按照上述纳入与排除标准对检索出的研究进行再选择, 共有7篇文献入选[2，5-10]。累计SCLC病例115例,NSCLC病例664例。

2.2异质性检验及发表偏倚评价 对各文献结果进行异质性检验,χ2= 7.74, 自由度v=6,P= 0.26(P>0.1)，认为纳入Meta分析的文献具有较好的同质性,多个研究结果合并后的总效应具有同质性，采用固定效应模型进行分析。漏斗图显示资料基本对称分布, 呈倒V型, 纳入Meta分析的文献发表偏倚不大，(见图1)。

图1 TTF-1在SCLC与NSCLC表达的Meta分析倒漏斗图

2.3Meta 分析结果 纳入资料中的7篇文章中SCLC患者共115例, 阳性表达86例；NSCLC 664例,阳性表达343例。Meta分析结果：合并OR(95% CI)为3.22, (2.02～5.13), 合并效应量的检验结果Z = 4.93，P<0.001, 表明TTF-1在SCLC 组织的表达明显高于NSCLC，差异具有统计学意义(P<0.05)，见图2。

图2 TTF-1在SCLC与NSCLC表达的Meta分析森林图

3 讨论

TTF-1是一种分子量为38 kD，由371个氨基酸组成的核转录蛋白，最初发现于甲状腺滤泡上皮中，随后发现它在肺组织及发育中的中枢神经系统也存在表达[11]；出生后，TTF-1选择性地表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞和支气管细胞的一个亚型中[12]。有研究发现[13]支气管肺泡发育不良或肺泡塌陷、感染的肺组织区域，TTF-1表达阴性，但在重建的开放性呼吸道却呈阳性表达，表明TTF-1在肺泡上皮基因表达的调控及肺泡表面物质的分泌上起重要作用。TTF-1可激活肺泡表面蛋白(SP)及clara细胞分泌蛋白(CCSP)的特异性基因启动子[14], 是目前唯一一个可调控肺四个特异性基因的转录因子[15]。TTF-1在肺组织的形态构成上也有着重要作用，破坏TTF-1会导致肺发育不全[14]。TTF-1随着肺组织的发育成熟其表达逐渐降低,而肺癌组织是一种幼稚的肺组织，由此推测TTF-1 在肺癌组织中也存在高表达[16]。有研究发现[17]在TTF-1表达缺失的鼠中，甲状腺原基短暂的发挥功能后便发生细胞凋亡而停止，说明TTF-1具有抗细胞凋亡的作用。亦有研究报道：TTF-1通过与目的基因的碱基结合形成复合物来影响TTF-1的DNA结合功能，正向或负向影响基因转录[18]，并通过其转录活性的异常增高而引起细胞的无序生长和繁殖[16]。这些研究都提示TTF-1的高表达与肺癌的发生有关。

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的20%，是肺癌中分化程度最低，恶性程度最高的一种类型，它生长迅速，早期就有血管转移可能，临床手术的机会小，预后差。由于小细胞肺癌和非小细胞肺癌在生物学特征、临床行为及治疗等方面有明显差异，探讨两者之间多方面的病理特点和准确判断组织病理学类型，对临床治疗有重要意义[9]。由于小细胞肺癌发病率相对较低，先前关于小细胞肺癌研究的报道样本量较少。Meta分析作为一类统计分析方法，通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，可以达到增大样本含量，提高原结果的研究效能，改善效应估计值等功能[19]。

本研究运用Meta分析方法评价TTF-1在SCLC与NSCLC的表达及鉴别诊断意义，共有7篇研究纳入系统评价, 其中SCLC 病例115例,NSCLC病例664例，Meta分析结果合并OR值为3.22, 95% CI 为2.02～5.13。研究结果显示：TTF-1在SCLC中的阳性表达率(86/115，74.8%)明显高于NSCLC (343/664，51.6%)，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究结果进一步证实了TTF-1在SCLC与NSCLC的鉴别诊断中具有重要参考意义，TTF-1高表达可能在SCLC 的发生、发展中起重要作用。目前，关于TTF-1在SCLC中高表达的机制大致有以下几种猜测：TTF-1对胚胎肺组织发育有促进作用，一般小细胞肺癌的形态较为原始，类似于肺发育阶段的未分化细胞，因此TTF-1在这些细胞上可呈反射性表达[20]；另外，TTF-1在间脑组织中检测到表达，而小细胞肺癌可分化形成神经细胞，又有内分泌功能，分泌某些激素，可使TTF-1的表达呈现异常[16]。目前关于TTF-1高表达与SCLC发生的机制尚未完全清楚，有待于进一步研究。

本研究中各文献结果的异质性检验表明研究间的差异没有统计学意义(P>0.05)，认为纳入Meta分析的文献具有较好的同质性；漏斗图显示资料基本对称, 呈倒V 型分布, 表明纳入Meta分析的文献无明显发表偏倚。然而，本研究尚存在以下几方面局限性:①检索到的文献不够全面：由于阴性结果难以发表，本研究检索范围局限在已经发表的研究，对于未公开发表的研究，如会议论文、某些阴性结果研究无法获取，在一定程度上影响Meta分析的结果。②纳入研究的局限性：本研究仅限于用免疫组化法检测肺癌中TTF-1表达的临床研究，且各研究的阳性诊断标准不完全一致，可能会导致结果的偏差。③ 由于小细胞肺癌的发病率较低，关于小细胞肺癌的临床研究样本量均较小，且纳入系统评价的文献中非小细胞肺癌主要为腺癌与鳞癌的病例，降低了本研究的信度。④部分有关TTF-1 在肺癌中表达的临床研究的文献质量及数据资料完整性较差，不符合本研究纳入标准被剔除，降低了本研究的临床适用性。总之，由于各研究提供的数据资料有限，本系统评价所纳入研究方法质量不均，此结论尚待高质量、大样本的临床试验进一步证实。

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ExpressionofTTF-1incelllungcancerandnon-smallcelllungcanceranddifferentialdiagnosismeaningbyMeta-static

JIANGRong,MOXiao-neng.

ThesixthHospitalAffilicatedtoSunYat-senunciversity,Guangdong510655,China

ObjectiveTo evaluate the differential expression and diagnosis significance of TTF-1 in small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsAll available articles about TTF-1 and lung cancer published at home and abroad from 1996 to 2012 was pooled from CNKI, WOK，PubMed and WanFang database. To take into consideration the possibility of heterogeneity of the studies, Cochrane-Q test was performed. Odds ratio and 95% CI were selected to evaluate the risk of the expression of TTF-1 in SCLC and NSCLC. The Meta-analysis was conducted using RevMan 4.2.10 software, and the forest plot and funnel plot of Meta-analysis were presented in the study.Results664 cases of NSCLC and 115 cases of SCLC were included. According to our criteria, 7 studies enrolled in the present Meta analysis. The OR value was 3.22,and 95% CI was 2.02～5.13.ConclusionThe positive expression rate of TTF-1 in SCLC (86/115，74.8%) was significantly higher than that in NSCLC (343/664，51.6%),(P<0.05). TTF-1 may play an important role in the occurrence and development of SCLC, which might be valuable for the identification of SCLC and NSCLC.

TTF-1; Small cell lung cancer;Non-small cell lung cancer; Meta-static

广东省科技计划项目(项目编号：2010B031600227)

510655 广州，中山大学附属第六医院呼吸内科