一种合成三氯蔗糖-6-乙酯的新方法

冷一欣，刘晓成，苏继光，黄成龙，张 云，万屹东，骆许峰，李建吉

（1常州大学石油化工学院，江苏省绿色催化材料与技术重点实验室，江苏 常州 213164；2常茂生物化学工程股份有限公司，江苏 常州 213034）

三氯蔗糖[1]早在20世纪70年代由著名的甜味剂公司 Tate&Lyle公司[2]研制而成。它具有口味纯正、生理安全性高、高甜度、低热量、不被人体吸收的优点[3]，是国际市场上最具竞争力的甜味剂之一。

目前，合成三氯蔗糖的路线主要有全基团保护法[4-5]、单基团保护法[6-8]和酶法[9]。与其它两种方法相比，单基团保护法具有合成步骤少、操作简单、投资少等优点，是目前工业化的首选路线。三氯蔗糖-6-乙酯是合成三氯蔗糖最重要的中间体。采用单基团保护法，在反应过程中进行二次缩醛化能显著提高蔗糖-6-乙酯的收率。蔗糖-6-乙酯在合适的条件下与氯化试剂反应制得三氯蔗糖-6-乙酯。氯化试剂主要有SOCl2/吡啶/氯代烃体系[10-11]和Vilsmeier 试剂体系[12]。Vilsmeier试剂体系具有分子量大、空间位阻大、选择性强、收率较高等优点，适合工业化。Vilsmeier试剂主要由无机酸氯化物（如 SOCl2、COCl2、PCl5、POCl3）与N-酰胺类化合物（如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺等）制备。目前 Vilsmeier 试剂主要用 SOCl2制备，产生大量的高污染气体 SO2，造成严重的环境污染且氯代收率较低。已有文献指出[13]，以COCl2替代SOCl2制备Vilsmeier 试剂能够减少环境污染，但是COCl2剧毒，易泄露，危险性比较高，不易实现工业化。而选用固体光气（BTC）代替SOCl2具有不可取代的优点，固体光气是固态物，具备易计量、不易泄露、低毒、不污染环境等优点。因此，以固体光气制备 Vilsmeier试剂合成三氯蔗糖-6-乙酯有广阔的工业化前景。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

DMF，工业级，扬子石化-巴斯夫有限责任公司；固体光气，工业级，山西碧春生物科技有限公司；氨气，工业级，泰兴泰昌化工原料有限公司；原乙酸三甲酯，工业级，常州方正化工有限公司；甲苯、氢氧化钠、乙酸乙酯、36%盐酸、吡啶，AR，国药集团化学试剂有限公司；蔗糖-6-乙酯，自制。

JA2003电子天平，上海良平仪器仪表有限公司；RE2000旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SLPC-3030 低温恒温循环器，南京顺流仪器有限公司；Waters-717高效液相色谱仪，美国Waters公司；Avance 300MHz核磁共振波谱仪，德国Bruker公司；PROTÉGÉ460型傅里叶红外光谱仪，美国 Nicolet公司；PHS-3C 微机型 pH计，上海康仪仪器有限公司。

1.2 仪器与设备

本研究的合成路线如图1所示。

1.3 实验方法

1.3.1 蔗糖-6-乙酯的合成

将装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500 mL四口烧瓶中投入25 g（0.0730 mol）蔗糖，后投150 g（2.0520 mol）DMF，升温溶解。投17.5 g（0.1456 mol）原乙酸三甲酯和 0.1 g（0.5814 nmol）催化剂对甲苯磺酸，反应4 h进行乙酰化。加水10.0 g（0.5555 mol）开环，加3.5 g（0.0291 mol）原乙酸三甲酯和0.04 g（0.2325 nmol）对甲苯磺酸，反应1 h，加3.0 g（0.0410 mol）叔丁胺迁移，反应1 h。浓缩，得蔗糖-6-乙酯糖浆 24.93 g，后加 10 g（0.1368 mol）DMF溶解蔗糖-6-乙酯糖浆，以蔗糖计，收率88.8%。

1.3.2 三氯蔗糖-6-乙酯的合成

图1 三氯蔗糖-6-乙酯的合成路线图

将 96.2 g（0.3241 mol）固体光气预先溶解在120 g（1.3024 mol）甲苯中，在0～5 ℃下缓慢的滴加到80 g（1.0944 mol）DMF中，后加入上述所得蔗糖-6-乙酯溶液，控制体系温度在10～20 ℃。滴加完毕后，在室温下搅拌1 h，再加吡啶调pH=7后，2 h升温到70 ℃，保温2 h，2 h升温到90 ℃，保温2 h，3 h升温到110 ℃，保温2 h，程序升温结束。将反应液控制在 10 ℃左右，加入质量分数32%的NaOH溶液，调pH=7.5，再用质量分数36%的盐酸反调pH=7。减压浓缩至干，加100 g水，用乙酸乙酯萃取4次（4×200 mL），合并有机相，减压除乙酸乙酯，得糖浆。用乙酸乙酯结晶，得到粗品，再用水重结晶得白色固体14.33 g。以蔗糖计，收率为64.5%。二步反应总收率为57.3%。熔点76～78 ℃，纯度（HPLC）98.3%。IR（cm−1）： 3409.4（νO—H），1370.7～1445.8 和 2911.4（νC—H），735.8～922.5（νC=Cl），1249.6 和 1732.3（νC=O）。1H NMR(CD3OD，300MHz，δz)：3.61(d, H-6)；3.64(s,H-1′)；3.72～3.74(d, H-6′)；3.79～3.80(d, H-2)；3.96～3.97(t, H-4′)；3.94(m, H-5′)；4.03～4.06(d,H-3)；4.08～4.30(m, H-3′,5)；4.39～4.41(d, H-4)；5.36～5.37(d, H-1)。

1.3.3 产品的纯度分析条件

三氯蔗糖-6-乙酯色谱条件：ULtimate C 18柱（250 mm×4.6 mm）；流动相为V(甲醇)∶V(水)=1∶1，等度洗脱，流速1.0 mL/min；柱温为40 ℃；进样量20 μL；Waters-2410示差折光检测器。

2 结果与讨论

2.1 二次乙酰化投料对蔗糖-6-乙酯收率的影响

2.1.1 单因素实验结果与分析

原乙酸三甲酯一次乙酰化后蔗糖-6-乙酯的收率最高达到70.2%[14]，造成氯化蔗糖-6-乙酯制备三氯蔗糖-6-乙酯收率较低。拟采用二次乙酰化来提高蔗糖-6-乙酯的收率。将装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口烧瓶中投入25 g蔗糖，后投150 g DMF，升温溶解。一次乙酰化加17.5 g原乙酸三甲酯和0.1 g催化剂对甲苯磺酸，反应4 h进行乙酰化。加水（6.0～14.0 g）开环，二次乙酰化加原乙酸三甲酯（1.5～5.5 g）和催化剂对甲苯磺酸（0.01～0.08 g），反应1 h，加3.0 g叔丁胺迁移，反应1 h。浓缩，得蔗糖-6-乙酯，蔗糖-6-乙酯收率见图2～图4所示。

图2 加水质量对合成蔗糖-6-乙酯收率的影响

图3 原乙酸三甲酯质量对合成蔗糖-6-乙酯收率的影响

图4 对甲苯磺酸质量对合成蔗糖-6-乙酯收率的影响

图2表明当加水质量小于10 g时，蔗糖-6-乙酯收率随着加水量升高，原因是一次乙酰化形成的环酯开环需要足够的水；当加水质量大于10 g时，蔗糖-6-乙酯收率随着加水量降低，原因是环酯开环后形成的蔗糖-4-乙酯和蔗糖-6-乙酯在过量水的条件下会水解成蔗糖。所以选择加水量10 g较为适宜。图3表明原乙酸三甲酯用量的增加，蔗糖-6-乙酯收率呈增加趋势，当原乙酸三甲酯用量达到3.5 g时，蔗糖-6-乙酯的收率达到最大。水解形成的蔗糖在有原乙酸三甲酯的条件下，二次乙酰化大大提高了蔗糖-6-乙酯的收率。所以原乙酸三甲酯用量选择为3.5 g。图4表明随对甲苯磺酸用量增加，蔗糖-6-乙酯收率呈现先升后降的趋势，当对甲苯磺酸用量小于0.04 g，有利提高蔗糖-6-乙酯的收率；当对甲苯磺酸用量大于0.04 g，蔗糖-6-乙酯收率呈略微下降趋势，原因可能是因为随着对甲苯磺酸用量的增加，溶液体系的pH值下降，在酸性条件下，蔗糖-6-乙酯会水解，最终降低蔗糖-6-乙酯的收率。所以对甲苯磺酸用量选择0.04 g。因此必须二次乙酰化蔗糖来提高蔗糖-6-乙酯的收率。

2.1.2 二次乙酰化投料比正交试验结果与分析

根据上述单因素实验设计 L9(34)正交实验，见表1所示。

从表2可以看出，影响开环水解因数顺序为A1＞B1＞C1，最佳配比组合A12B12C13，故开环水解二次乙酰化最佳投料为10.0 g H2O，3.5 g原乙酸三甲酯和0.06 g对甲苯磺酸。根据最优条件，多次验证实验得蔗糖-6-乙酯平均收率88.0%。

表1 二次乙酰化正交试验因素位级表

表2 正交实验结果

2.2 投料比对蔗糖-6-乙酯氯代反应的影响及其副产物

1 mol的BTC相当于3 mol的光气。在反应中，1 mol的BTC能合成3 mol的Vilsmeier试剂，所以只有当BTC完全的分解成光气，再与DMF反应形成 Vilsmeier试剂才能进行较好的氯代反应。Vilsmeier试剂在一定条件下可以高选择性的氯代蔗糖-6-乙酯上的6′、4和1′位上的羟基。在蔗糖分子中，8个羟基所处的位置和活性各不相同[15-16]，各羟基大致活性分为：6′—OH、6—OH＞4—OH＞1′—OH＞其它位—OH，将6—OH保护起来，剩余3个活性较强的羟基就是需要氯代的位置。确定合成蔗糖-6-乙酯条件相同，氯代升温过程相同（2 h升温到70 ℃，保温2 h；2 h升温到90 ℃，保温2 h；3 h升温到110 ℃，保温2 h），根据实验现象分析，选择蔗糖-6-乙酯与 BTC试剂的摩尔投料比为1∶1～1∶6，考察投料比对氯化反应影响，结果见表3所示。

表3 投料比对氯代反应的影响

蔗糖-6-乙酯与 BTC试剂的摩尔投料比为 1∶1～1∶3时，蔗糖-6-乙酯上的7个羟基不能够完全与Vilsmeier试剂反应形成A，导致剩余的羟基裸露，在高温条件下发生炭化，收率较低。蔗糖-6-乙酯与BTC的摩尔投料比为1∶4时，理论上蔗糖-6-乙酯上的羟基能够与 Vilsmeier 试剂完全反应形成 A，但在实际的反应中，三光气在适宜的条件下分解成光气，有一定量的光气与DMF来不及反应会溢出，使光气得不到充分的利用，导致Vilsmeier试剂会有所下降，最终收率下降；蔗糖-6-乙酯、DMF中含有一定量的水分，Vilsmeier试剂会优先与水反应；蔗糖-6-乙酯中含有一定量的蔗糖，也消耗一定量的Vilsmeier试剂。蔗糖-6-乙酯与BTC的摩尔投料比为1∶6时，在反应中可能会有一定量的三光气直接与蔗糖-6-乙酯发生反应，会引起副产物的增多；过量的 BTC在高温下参与反应，可能形成聚糖类物质，产生焦油（如图5所示）。在蔗糖-6-乙酯与BTC的摩尔投料比为1∶5时反应炭化一般、无焦油，且总收率较高，达到57.3%，所以选用蔗糖-6-乙酯与BTC的摩尔投料比为1︰5最为合适。

图5 蔗糖-6-乙酯氯代反应的副反应

2.3 氯代升温时间的确定

2.3.1 单因素实验结果与分析

在投料相同的条件下，分别研究一氯代时间（1 h、2 h、3 h、4 h、5 h）、二氯代时间（1 h、2 h、3 h、4 h、5 h）和三氯代时间（1 h、2 h、3 h、4 h、5 h）对合成三氯蔗糖-6-乙酯的影响，三氯蔗糖-6-乙酯收率见图6～图8所示。

图6 一氯代升温时间对三氯蔗糖-6-乙酯总收率的影响

图7 二氯代升温时间对三氯蔗糖-6-乙酯总收率的影响

图8 三氯代升温时间对三氯蔗糖-6-乙酯总收率的影响

根据图6～图8，在整个氯代反应升温过程中，每个阶段的升温时间都在2 h后三氯蔗糖-6-乙酯的收率都趋于稳定。可能原因是在升温2 h后，达到了氯代所需要的能量，继续延长时间并不能提高产物的收率。

2.3.2 氯代升温时间正交试验结果与分析

已有文献[17]报道，升温过程比较简单，可以快速、直接升温到110 ℃。但是在实际反应过程中，蔗糖-6-乙酯上 7个羟基上面的-O-烷基氯盐（图9中A），如果升温过快，会导致炭化严重和过氯化。因此，升温速度的快慢，直接影响产物的收率，根据单因素实验设计L9(34)正交实验，见表4所示。

从表5可以看出，氯代时间阶段影响因素顺序为：A2(一氯代时间) ＞B2(二氯代时间) ＞C2(三氯代时间)。最佳配比组合A22B22C23。根据最优条件，经过多次验证实验得三氯蔗糖-6-乙酯总平均收率56.9%。最佳氯代时间阶段为：一氯代升温时间为2 h，二氯代升温时间2 h，三氯代升温时间3 h。升温时间短不容易得到三氯蔗糖-6-乙酯，可能由于在升温过程中，氯代键位所需能量是逐步积累的，达不到所需能量氯代效率就会降低，因此氯代升温时间也是重要的一个条件。

表4 氯代升温时间正交试验因素位级表

表5 正交实验结果

2.4 氯代缚酸剂的选用

投料条件相同条件下，将蔗糖-6-乙酯滴加到Vilsmeier试剂中，在室温条件下反应1 h，生成蔗糖-6-乙酯-O-烷基氯盐（图9中A，在滴加后，HPLC分析无蔗糖-6-乙酯的出现）和盐酸，氯代升温条件相同。通过实验对比发现，未用缚酸剂的反应中出现了大量的焦油和炭化现象。在强酸性体系下高温进行氯代反应将大大降低三氯蔗糖-6-乙酯的收率。所以需将体系在升温前进行缚酸处理。选用有机碱吡啶、无机碱氨气和固体氢氧化钠作为缚酸剂来考察对反应的影响，结果见表6所示。

图9 高温氯代反应过程

表6 不同氯代缚酸剂对反应的影响

从表6中可以明显发现选用有机碱明显好于无机碱。吡啶在体系中与盐酸形成吡啶盐，能够有效地中和体系中的酸，能避免强酸性体系在高温氯代反应中破坏产物结构，并且吡啶在氯代反应能很好地提高Vilsmeier试剂氯代对蔗糖-6-乙酯的选择性；选用无机碱不仅中和体系中的酸，也参与破坏蔗糖-6-乙酯-O-烷基氯盐的结构（图9中A），还原成蔗糖。因此在高温条件下会将原料体系炭化，故反应后得不到产物。

2.6 氯代过程分析

在实验过程中，直接升温反应后，得不到三氯蔗糖-6-乙酯，所以怀疑氯代反应没有很好地进行，根据诸多数据，阶段升温能使蔗糖-6-乙酯-O-烷基氯盐按阶段反应，反应进程见图9。在反应中，Vilsmeier试剂能与蔗糖-6-乙酯能很好地结合成蔗糖-6-乙酯-O-烷基盐，由于各个羟基活性的不同直接导致了各个氯代位置需要的能量不同，因此分阶段氯代是必然的结果。

在氯代反应中，根据SN2机理来解释，图9中6′、4、1′位上的羟基经氯代后，由于 6′和 1′位上的碳原子是伯碳，能够自由翻转，不存在构型转换现象，而4位上的碳原子则发生“瓦尔登”翻转，使蔗糖中的葡萄糖基转化为半乳糖构型。

3 结 论

（1）以蔗糖为原料，蔗糖经二次乙酰化反应合成蔗糖-6-乙酯最佳合成条件为：m(H2O)∶m(原乙酸三甲酯)∶m(对甲苯磺酸)=10.0∶3.5∶0.06。以蔗糖计，该方法收率达到 88.8%，高于其它文献值，能够满足工业化的需求。

（2）在n(蔗糖-6-乙酯)∶n(BTC)=1∶5时，经吡啶缚酸调pH=7。经三阶段升温：2 h升温到70 ℃；2 h升温到90 ℃；3 h升温到110 ℃，反应收率达64.5%，二步总收率达到57.3%。本研究易于推广，有利于三氯蔗糖的工业化。

[1] 田铁牛，田玉珍. 甜味剂三氯蔗糖的合成技术的研究进展[J]. 河北化工，2006，29（5）：3-6.

[2] 李鹏飞，李宗石，乔卫红. 非营养型甜味剂——三氯蔗糖[J]. 化工进展，2005，24（11）：1253-1256.

[3] 段胜林. 三氯蔗糖的制备及新的甜受体模型[J]. 食品工业科技，1999，20（3）：13-15．

[4] 黄素梅，黎四芳，张海广，等. 甜味剂三氯蔗糖的合成工艺与应用研究进展[J]. 化工进展，2000，19（4）：56-57,61.

[5] 郑建仙，李璇，袁尔东. 全基团保护法制备三氯蔗糖的研究[J]. 食品与发酵工业，2002，33（2）：1-6.

[6] Navia J L. Process for synthesizing sucrose derivatives by regioselective reaction：US，4950746 [P].1990-08-21.

[7] 马志玲，王延平，彭志英. 单酯法合成高甜度甜味剂——三氯蔗糖的研究[J]. 食品科学，2002，23（5）：51-54.

[8] Clark J D，Lemayr Jr R R. Method for the synthesis of sucrose-6-esters：US，6939962 [P].2003-08-21.

[9] 陈金娥. 超级甜味剂三氯蔗糖的开发与研究[J]. 酿酒科技，2007，28（2）：29-34.

[10] Jones J D，Hacking A J，Cheetham P S J. Biological method for protection of 6-position of sucrose and its use in synthesis of disaccharide high-intensity sweeter[J].Biotech.&Bioeng.，1992，39（2）：203-210.

[11] Bennett C，Dordick J S，Hacking A J，et al. Biocatalytic synthesis of disaccharide high-intensity sweeterner sucraloseviaa tetrachlororaffinose intermediate[J].Biotech.&Bioeng.，1992，39（2）：211-217.

[12] Mufti K S，Khan R A. Process for the preparation of 4,1′,6′-trichloro-4,1′,6′-trideoxy galactose sucrose(TGS)：US，4380476[P]. 1983-4-19.

[13] Robert E W，Juan L N，Vernon N M. Sucrose-6-ester chlorination：US，4980463 [P]. 1990-11-25.

[14] 冷一欣，张兆，黄春香，等. 甜味剂三氯蔗糖的合成及结构表征[J].化学研究与应用，2011，23（12）：1666-1670.

[15] Simpson P J. Suerose alkyl 4,6-orthoacylates：US，4889928 [P].1989-03-13.

[16] Queneau Y，Fitremann J，Trombotto S. The chemistry of unprotected sucrose：The selectivity issue[J].C.R.Chimie，2004，7（2）：177-188.

[17] 卢富国. 单酯法合成甜味剂 4,1′,6′-三氯-4,1′,6′-三脱氧半乳型蔗糖的研究[D]．南京：南京理工大学，2010.