拉莫三嗪对双相抑郁患者认知功能的影响

陆梅娟，李建华

湖州市第三人民医院精神科(浙江湖州313000)

双相障碍(bipolar disorder，BPD)是精神科常见的一类精神疾病，一般指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。而双相抑郁(bipolar depressive disorder，BDD)是BPD疾病时相中一种特殊的疾病状态，病期长，致残率高，对患者的社会功能影响较大。有研究显示，无论是发作期还是稳定期，双相障碍患者的注意、记忆、执行功能等认知功能均存在损害［1－3］。拉莫三嗪是一种新型抗癫痫药物，现已证实该药作为心境稳定剂治疗BDD有一定疗效，已作为一线用药［4］。Mcvearry KM 等［5］报道该药对癫痫患者认知功能无不良影响，但该药对BDD患者认知功能的影响的研究鲜有报道。本研究应用拉莫三嗪治疗BDD患者以评估对其认知功能的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 所有患者均为湖州市第三人民医院2012年3月至2013年3月精神科住院患者。入组标准:(1)符合中国精神疾病分类与诊断标准第3版(CCMD－3)的BDD的诊断标准，且为双相障碍I型(有典型躁狂及抑郁发作的患者)抑郁发作患者［6］。汉密顿抑郁量表［7］(HAMD，17项)评分≥17分。(2)年龄在18～60岁、性别不限的住院患者。排除标准:(1)脑部和严重躯体疾病患者。(2)抑郁症或各种物质所致抑郁。(3)有强烈自杀倾向及不合作患者。(4)入组前半月内用过抗抑郁药者。(5)色盲患者。按照上述标准共入组BDD患者35例，归于研究组。男12例，女23例;年龄(30.68±9.46)岁;已婚23例，未婚10例，离婚2例;受教育年限(10.23±2.78)年;病程(12.63±8.83)年。正常组(用于认知功能对照):来源于本院体检中心的体检人群。入选标准:(1)年龄在18～60岁之间，性别不限;(2)排除脑部及严重躯体疾病，无精神疾患;(3)二系三代亲属中无精神异常患者。入组30例，男11例，女19例;年龄(30.51±9.73)岁;已婚19例，未婚10例，离婚1例;受教育年限(10.92±2.75)年。两组性别、婚姻、年龄、受教育程度无统计学差异(均P＞0.05)。两组对象均知情同意参加本项实验。

1.2 方法 应用滴定剂量的拉莫三嗪治疗6周，通过量表、神经心理测验工具评定患者临床症状及认知功能，并与正常人群进行认知功能比较。

1.2.1 药物用法 按照拉莫三嗪(商品名:利必通)说明书使用，逐渐加量至第6周每日150mg。有睡眠障碍的允许使用阿普唑仑、氯硝西泮或唑吡坦。其它不良反应可酌情处理。

1.2.2 疗效及认知功能评定 采用HAMD量表评定患者的临床症状，于基线及治疗后第2、4、6周末评定。疗效判定标准:以HAMD总分≤7分为痊愈，HAMD减分率≥50%为有效，HAMD减分率＜50%为无效［8］。本研究选取神经心理测验中的威斯康星卡片分类测验(WCST)［9］和数字广度测验［10］来评定认知功能。于基线及6周末评估患者的认知功能，正常组仅基线测评一次。WCST主要反应被试者的执行功能。对WCST中的完成测验总应答数、正确反应数、持续错误数、随机错误数和完成分类数进行统计。数字广度测验包含顺背和倒背测验，以成功背出的最高位数为计分数。顺背主要测试被试者的瞬时记忆力;倒背主要测试被试者的注意转换能力。HAMD量表及神经心理测验均在本院心理测验室进行。测试人员一致性检验kappa=0.85。

1.3 统计方法 采用SPSS17.0统计软件对资料进行分析。计量资料以均数±标准差((±s)表示，进行t检验;计数资料以率表示，进行χ2检验。对治疗前后HAMD评分的时效性差异进行重复测量方差分析;具体周次之间的HAMD评分比较以非参数检验分析。对认知功能与疗效是否相关进行Spearman相关分析。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组治疗前后HAMD评分及疗效 基线及治疗第2、4、6周末 HAMD评分分别为(23.69±2.55)、(23.31±1.98)、(19.09±2.20)、(12.54 ±3.56)(分)。经重复测量方差分析显示治疗前后HAMD评分总体上存在统计学差异(P＜0.01)。具体经非参数检验显示第4、6周末评分较治疗前有显著性改善(P ＜0.01)。治愈 6例(17.14%)，好转16例(45.71%)，无效13例(37.14%)。有效率为62.86%(22/35)。

2.2 研究组治疗前后神经心理测试结果与正常组比较 研究组各评分治疗前后比较显示:除正确反应数、完成分类数评分外其他条目均有明显改善;治疗后各评分与正常组比较:持续错误数、完成分类数、数字广度－顺背仍较正常组差。见表1。

表1 研究组治疗前后神经心理测试结果及与正常组比较((±s)

表1 研究组治疗前后神经心理测试结果及与正常组比较((±s)

注:P1为基线与治疗后比较，P2为基线与正常组比较，P3为治疗后与正常组比较。

P1 P2 P3总应答数 62.32 ±13.93 48.68 ±12.81 44.37 ±7.22 0.000 0.项目 基线(n=35) 6周末(n=35) 正常组(n=30)000 0.068正确反应数 24.87 ±0.43 24.96 ±0.35 25.00 ±0.00 0.170 0.052 0.250持续错误数 20.82 ±8.12 13.73 ±7.79 10.70 ±3.87 0.000 0.002 0.028随机错误数 16.81 ±6.68 10.09 ±5.86 8.67 ±3.89 0.000 0.000 0.131完成分类数 4.86 ±0.77 4.91 ±0.61 5.83 ±0.38 0.382 0.000 0.000数字广度 －顺背 6.91 ±1.15 7.41 ±0.96 8.83 ±0.70 0.026 0.000 0.000数字广度 －倒背 5.19 ±0.81 5.67 ±0.66 5.80 ±0.76 0.004 0.014 0.233

2.3 研究组认知功能改善与疗效的相关性分析将研究组WCST、数字广度各测验得分减分率与HAMD减分率(即疗效)进行Spearman相关分析。结果显示认知功能改善与临床疗效无相关性。

3 讨论

本研究显示基线时患者组WCST、数字广度得分均明显低于正常组，提示BDD患者存在执行功能、注意及记忆功能等损害。治疗6周后患者认知功能有所改善，但持续错误数、完成分类数、数字广度－顺背等仍较正常人群差。这与文献［1－3］报道一致。

另外，本研究显示6周末研究组HAMD评分较治疗前明显改善(P＜0.01)，提示拉莫三嗪可以有效改善BDD患者的临床症状。治疗后患者的认知功能也有改善，但相关分析显示认知功能的改善与临床疗效无相关性，意即拉莫三嗪对BDD患者认知功能的改善不起主导作用，或者说拉莫三嗪对BDD患者的认知功能无恶化作用或影响轻微。

出现上述结果的原因可能是:(1)患者认知功能受临床症状的影响较大，某些认知功能指标具有状态性特点，随着临床症状改善而部分认知功能得以恢复。(2)结构和功能脑影像学研究［11］显示BPD患者存在大脑的额叶、海马和基底核的损害，这些损害和认知缺陷息息相关。虽经治疗，但短期内上述损害难以改变，因此造成患者某些认知功能仍难以完全恢复。(3)研究显示拉莫三嗪主要通过阻滞电压敏感性钠通道、抑制谷氨酸的释放等机制而起到治疗作用;其稳定心境的作用主要与后者有关［12］。意即该药很少作用于与认知功能密切相关的胆碱能、γ氨基丁酸等受体，故对认知功能影响相对较少。另外，也有研究提示拉莫三嗪可能通过抑制神经细胞凋亡，上调Bcl－2表达、下调降低Bax的表达而改善学习、记忆等认知功能［13］。至于其是否能在BDD患者身上产生类似的效应值得进一步研究。

综上，拉莫三嗪可以改善BDD患者的临床症状，但对BDD患者的认知功能无恶化作用或影响轻微。不足之处:由于本研究的样本量小，观察时间仅6周，未设安慰剂组或采取严格的盲法实验，少数患者因失眠而合并使用苯二氮卓类或唑吡坦等，对认知功能也有一定的影响，因此有关结果尚需改进方法进一步验证。

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